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"Réécriture du texte génétique lors du développement du cerveau humain" par le Dr. Mae-Wan Ho

Traduction et compléments de Jacques Hallard
vendredi 28 janvier 2011 par Ho Dr Mae-Wan

ISIS Génétique Epigénétique
Réécriture du texte génétique lors du développement du cerveau humain
Rewriting the Genetic Text in Human Brain Development
Comment des changements épigénétiques adaptatifs peuvent réécrire des gènes qui contribuent au développement du cerveau humain et à l’évolution. Dr. Mae-Wan Ho

Rapport ISIS 28/01/2009
Le texte original en anglais, avec toutes les références, s’intitule Rewriting the Genetic Text in Brain Development ; il est accessiblbe par les membres de l’ISIS sur le site www.i-sis.org.uk/rewritingGeneticTe...

Les cerveaux des animaux supérieurs se sont de plus en plus complexifiés au cours de l’évolution, pour atteindre un sommet chez les primates et l’espèce humaine. Et les événements génétiques et épigénétiques associés à l’évolution et au développement du cerveau humain, sont parmi les découvertes les plus alléchantes depuis le séquençage du génome humain et de beaucoup d’autres génomes.

Deux classes d’événements sont en coïncidence et se démarquent dans l’évolution des primates : le résultat final en est un accroissement considérable de la diversité des transcrits et des protéines, d’une part, et le renforcement de l’architecture de la régulation complexe qui est requise pour les capacités intellectuelles des êtres humains d’autre part.

Le premier évènement est l’augmentation spectaculaire de l’édition de l’ARN, un processus qui modifie systématiquement les messages génétiques transcrits à partir du génome, qui créée de nouveaux codes et des ARN non-codants, et qui engendre de ce fait de nouvelles protéines ainsi que des espèces d’ARNi (ARN interférent) qui régissent les réseaux de gènes.

La deuxième évènement est l’expansion de certains rétrotransposons Alu, spécifiques des primates, qui se multiplient à travers des intermédiaires d’ARN, ces derniers résultant d’une transcription inverse et se trouvant insérés dans le génome. Il se trouve que, chez les primates, l’augmentation de l’édition de l’ARN se concentre presque exclusivement dans les éléments Alu qui sont spécifiques aux primates.

John Mattick de l’Université Sainte-Lucie du Queensland en Australie, et Mark Mehler de l’Albert Einstein College of Medicine, à New York aux États-Unis, ont récemment émis l’hypothèse que cette augmentation concomitante de l’édition de l’ARN et des éléments Alu, est en effet impliquée dans l’évolution et dans le développement du cerveau chez les primates et surtout dans l’intelligence humaine [1].

  L’édition de l’ARN dans l’évolution

La forme la plus commune d’édition de l’ARN est de changer l’adénosine en inosine (A en I), le I étant reconnu comme G. Cela peut annuler un codon stop pour créer un message qui est lu pour modifier le codon, ou pour créer de nouveaux sites d’épissage dans les introns (séquences non codantes intervenant dans des gènes interrompus) : il en résulte des exons nouveaux (séquences codantes pour des protéines dans les gènes interrompus). L’édition est catalysée par des membres de la famille d’enzymes de l’adénosine désaminase qui agissent sur l’ARN (dénommés ADAR), qui reconnaissent spécifiquement de l’ARN double brin de plus de 30 bp (paires de bases).

En réalité, l’édition de l’ARN englobe un large éventail de modifications d’autres ARN, y compris l’insertion et la suppression de nucléotides qui changent le cadre de lecture pour la biosynthèse des protéines.
L’édition de l’ARN peut agir de concert avec l’épissage alternatif dans les gènes interrompus pour améliorer encore la diversité des transcriptions [2]. Par exemple, dans le locus para, codant pour les canaux à sodium Na+ dépendant d’une différence de potentiel chez les drosophiles, deux douzaines de sites de traitement pour l’épissage alternatif et pour l’édition de l’ARN, peuvent potentiellement se combiner pour générer plus de deux millions de protéines ’isoformes’.

L’édition de l’ARN se produit dans tous les groupes taxonomiques d’organismes vivants, mais elle augmente considérablement chez les vertébrés, les mammifères et les primates, les humains présentant les plus hauts niveaux de transcriptions éditées et révisées. L’édition de l’ARN se produit dans la plupart, sinon dans tous les tissus, mais elle est particulièrement active dans le système nerveux, où la transcription codant pour des protéines impliquées dans la transmission neuronale rapide, comme les canaux ioniques et les récepteurs ligand-dépendants [1, 2]. Ces altérations spécifiques des espèces ont une importance profonde pour le fonctionnement normal du système nerveux.

L’édition A en I [Adénosine en Inosine] est beaucoup plus abondante chez les êtres humains que chez la souris, et plus de 90 pour cent de cette augmentation de l’édition se produit dans les éléments Alu, principalement dans des régions non codantes de l’ARN, c’est-à-dire dans les régions non traduites (UTR) des ARN messagers ARNm, dans les introns et dans les transcriptions intergéniques.

Les ADAR ont été révélées dans la régulation de l’expression des gènes neuronaux par une variété de processus disparates dont la modulation de l’ARNi, la création de sites d’épissage alternatif, et la suppression des codons d’arrêt ou stop. En outre, chez les primates, les ADAR ont un nouveau rôle dans l’édition généralisée des éléments Alu.

Robert Reenan et James Jepson de l’Université Brown de Providence, dans le Rhode Island aux États-Unis, partagent l’avis que l’édition très dispersée et générale des éléments Alu [2] « pourrait bien avoir joué un rôle fondamental dans l’évolution des comportements complexes."

  L’édition de l’ARN dans le développement embryonnaire et cognitif

L’édition de l’ARN semble apparemment jouer un rôle crucial dans le développement, en particulier des fonctions cognitives. Par exemple, la perte de l’édition A en I [Adénosine en Inosine] chez les souris dépourvues de l’enzyme d’édition ADAR1, meurent au stade embryonnaire de défauts dans la production de globules rouges, de mort cellulaire programmée induite par le stress et avec une dégénérescence au niveau du foie. Par ailleurs, les souris qui sont dépourvues d’une deuxième enzyme d’édition ADAR2, présentent de profondes crises d’épilepsie et elles meurent peu après la naissance.

Chez la mouche drosophile, la suppression du seul locus adar génère morphologiquement des mouches adultes de type sauvage, qui affichent une gamme étendue de troubles du comportement, notamment un manque grave de coordination, une paralysie sensible à la température, des convulsions et une absence totale de la parade nuptiale et lors de l’accouplement. La suppression des enzymes ADR1 et ADR2 pour l’édition de l’ARN, chez C. elegans, se traduit de façon similaire par des défauts chimiosensoriels.

L’édition de l’ARN modifie les transcriptions des gènes codant pour des protéines impliquées dans l’identité des cellules nerveuses, ainsi que dans la maturation, la fonctionnalité et la réparation de l’ADN. Cela implique que l’édition d’ARN joue non seulement un rôle dans la transmission neuronale et la plasticité du réseau, mais aussi dans le développement du cerveau.

Chez l’homme, trois ADAR (1-3) existent, toutes exprimées préférentiellement dans le système nerveux, mais ADAR3 être exprimée exclusivement dans le cerveau. Dans le cerveau, les ADAR présentent des profils complexes de régulation spatio-temporelle et de changements dynamiques dans la localisation subcellulaire et elles sont elles-mêmes sujettes à de l’épissage alternatif. En outre, les activités des ADAR sont modulées par des signaux environnementaux, et elles modifient les signaux environnementaux intégrés dans des voies de transduction des signaux contenant les objectifs édités modifiés.

L’édition de l’ARN n’est pas seulement essentielle pour le comportement cognitif, mais la dérégulation de l’activité de l’ADAR et la transcription de l’ARN qui lui est associée (en plus ou en moins), sont associées à un risque accru de maladies neurodégénératives et de cancers, ainsi que de maladies psychiatriques et du développement neuronal chez les êtres humains [1].

Mattick et Mehler suggèrent que les changements épigénétiques ‘productifs’, résultant d’une modification par édition de l’ARN, sont communiqués en retour au génome des neurones, constituant le fondement moléculaire de la mémoire à long terme et de la cognition d’ordre supérieur.

Il y a au moins trois façons distinctes pour que l’édition de l’ARN puisse modifier le fonctionnement du cerveau en réponse à l’expérience vécue (l’apprentissage) et contribuer à l’évolution des capacités cognitives d’ordre supérieur.

Tout d’abord, en éditant de manière sélective les codons et les signaux d’épissage, dans les séquences codantes des protéines qui sont impliquées dans la modulation de la neurotransmission rapide : les propriétés initiatrices des neurones peuvent être affinées pour une sortie appropriée des neurones et pour l’intégration des réseaux nerveux.

Deuxièmement, l’édition de l’ARN peut modifier les propriétés de traitement et les spécificités cibles de microARN (miARN), ainsi que les réseaux de régulation de l’nterférence ARN auxquels ils participent.
Troisièmement, l’édition de l’ARN peut modifier les séquences et les propriétés biophysiques d’une vaste gamme d’autres produits de gènes, notamment les pré-ARNm et un grand nombre d’ARN non codants, connus pour être exprimés spécifiquement dans le cerveau et pour jouer de nombreux rôles dans beaucoup de voies fonctionnelles et de régulation, y compris dans les phénomènes épigénétiques qui sont associés aux apprentissages.

  L’édition de l’ARN et l’ARN interférence

De nombreuses constatations laissent à penser que l’édition de l’ARN est très répandue dans le cerveau, affectant non seulement la fonction des gènes individuels à court terme, mais également l’architecture de régulation à long terme et à des niveaux élevés, qui détermine les états épigénétiques de multiples réseaux de gènes. Cela se produit par des interactions entre l’édition de l’ARN et un autre processus épigénétique omniprésent : l’interférence ARN [2].

L’interférence ARN (ARNi) est présente dans tous les organismes où des gènes sont réduits au silence, ainsi que dans les virus et les transposons figurant dans le génome [3] (voir Subverting the Genetic Text, SiS 24).
Les éléments déclencheurs de l’interférence ARN sont représentés par une gamme de petits ARN allant de 21 à 29 nt (nucléotides) de longueur, surtout des ARN interférents courts (siRNA) et des microARN (miARN). Ces SiRNA et miRNA sont générés à partir des ARN double brin (ARNdb) précurseurs qui sont liés et clivés, par des membres de nucléases de la famille Dicer, en petites molécules effectrices. Dans le cas des siRNA (ARN courts), les ARN double brin, ARNdb, sont censés provenir de séquences provenant soit de transposons, soit de virus, et qui sont complémentaires et orientées en sens inverse. Les siRNA et les miRNA fonctionnent de la même façon en se liant à l’ARNm qui présente de courtes séquences de bases complémentaires, ce qui entraîne soit un clivage de l’ARNm, soit l’inhibition de la traduction en protéine.

Il a été récemment démontré que l’ARN interférant miARN (microARN) peut contrôler un large éventail de processus neurologiques importants chez les vertébrés comme chez les invertébrés [2] y compris l’expression de gènes neuronaux chimiorécepteurs, spécifiques de l’épissage des neurones, des rythmes circadiens, de la morphogenèse des épines dendritiques, de l’apprentissage et de la mémoire. En parallèle, l’activité des ADAR peut être impliquée dans la régulation négative de la production des miRNA à plusieurs étapes au cours de la maturation, et en redirigeant les actions des miRNA en modifiant leurs objectifs.

Des recherches récentes ont montré que les ADAR peuvent agir pour empêcher les actions des siRNA à la fois lors de leur édition, et leurs activités de liaison avec les ARN double brin. Ce sont les actions effrénées des siRNA et / ou des miARN qui donnent lieu à des défauts chimiosensoriels chez les C. elegans chez lequel les enzymes d’édition de l’ARN sont manquantes (voir ci-dessus).

La modification par édition des miARN et des autres ARN, ne codant pas pour des protéines, permet de rediriger les miRNAs vers des objectifs différents ; ces modifications sont impliquées dans les fonctions cognitives d’ordre supérieur, dépendantes de suites entières des gènes. Les sites d’édition de l’ARN pourraient aussi se trouver être des sites de modification d’ARN par l’intermédiaire d’autres ARN, au niveau du noyau ; cela suggère encore que l’édition est impliquée dans des réseaux génétiques et épigénétiques de régulation [1].

Certains miARN, qui sont sujets à l’édition des ADAR, proviennent de séquences Alu qui sont particulières aux primates ; des résultats récents montrent que les miRNA médiés par la répression traductionnelle peuvent être compensés par une autre classe d’enzymes d’édition : les membres de la famille APOBEC.

Compte tenu de l’abondance des miARN dans le système nerveux et de leur rôle central dans le développement de celui-ci, le fait que de nombreux miARN sont dérivés d’introns, et que beaucoup sont spécifiques des primates, l’édition de l’ARN à des fins de régulation, pourrait être largement répandue, et c’est justement de telles architectures de régulation de haut niveau qui contrôlent le développement du cerveau et sa plasticité.

  Les éléments Alu spécifiques des primates sont le substrat le plus commun pour les ADAR des primates et des êtres humains

L’édition des ARN de A en I (adénine en inosine) est beaucoup plus abondante chez les êtres humains que chez la souris, et plus de 90 pour cent de cette augmentation se produit dans un tête-à-queue d’éléments Alu répétés principalement dans des régions non codantes de l’ARN, à savoir, dans les régions non traduites des ARN messagers et dans les introns et les transcriptions intergéniques.

Les éléments Alu représentent une sous-classe des courts éléments nucléaires entrecoupés qui sont spécifiques des primates (désignés par SINE) et qui proviennent de séquences 7S et d’ARNt qui sont dispersées dans le génome par rétrotransposition. Trois vagues successives d’expansion des éléments Alu se sont produites pendant l’évolution des primates, d’où il résulte que plus de 1,1 million d’exemplaires sont copiés dans le génome humain. Les grandes vagues se composent : * de la sous-famille des anciens AluJ remontant à environ 81 millions d’années, * de la sous-famille des éléments AluS d’environ 48 à 19 millions d’années, * et des jeunes éléments AluY qui sont apparus aux environs de 6 millions d’années et cette vague se poursuit encore activement de nos jours. [4].

La possibilité que des éléments Alu aient pu jouer un rôle clé dans l’évolution des capacités cognitives des êtres humains, par l’intermédiaire de l’édition d’ARN A en I, est suggérée par un certain nombre d’observations [1] : l’édition de l’ARN est la plus active dans le cerveau et elle est importante pour le fonctionnement de celui-ci ; les humains montrent deux ordres de plus grande ampleur pour l’édition que les souris et la plus grande part de l’édition se produit dans les éléments Alu qui les plus spécifiques des primates et se sont ces derniers qui ont connu la plus forte évolution des capacités cognitives.

Plusieurs groupes de recherche ont utilisé des analyses à grande échelle pour identifier de nouveaux sites d’édition de l’ARN humain dans les séquences exprimées, et il leur est apparu 19.116 sites répartis dans 1.919 ARNm, sur une base moyenne de trois estimations [1]. Presque tous les sites sont dans des éléments Alu insérés dans des orientations inversées ; les modifications des sites ne sont pas uniformément réparties le long des éléments Alu, mais elles se produisent dans des zones sensibles, notamment les résidus de A aux positions 27, 29, 136 et 162. En outre, l’édition est spécifique des tissus biologiques : des niveaux plus élevés sont observés dans le thymus et dans le cerveau.

  La transcription de nombreux gènes impliqués dans le fonctionnement du cerveau sont l’objet d’édition de l’ARN

L’analyse des bases de données des transcripts d’édition d’ARN humains révèlent que les transcriptions du gène impliqué dans la transmission neuronale rapide ne représentent qu’une petite partie de l’édition de l’ARN A en I [1]. Les milliers de cibles comprennent les transcriptions de nombreux gènes qui sont impliqués d’une part dans le développement du système nerveux, comprenant des protéines qui modulent l’induction neurale, et d’autre part dans des motifs à trois dimensions de la partie antérieure du tube neural évolutif et du cerveau antérieur.

Sont également éditées des transcriptions de gènes impliqués dans l’auto-renouvellement des cellules souches neurales, dans la division cellulaire asymétrique, dans la modulation de la prolifération, ainsi que dans le développement des neuroblastes précoces, y compris ce qui concerne le cycle de la cinétique cellulaire et la migration.

D’autres gènes avec des transcrits édités sont impliqués dans la maturation des neurones dont la différenciation, la morphogenèse, la polarité, le guidage axonal, la formation des dendrites, la formation des synapses, la spécification de sous-types de neurones et la connectivité au réseau. Sont également incluses des transcriptions des gènes codant pour les sous-classes de protocadhérines  et de protocadhérines  des molécules de la surface cellulaire. Les gènes codant pour des protocadhérines ont été fortement impliqués dans la formation des circuits neuronaux en codant pour une grande palette inhabituelle d’isoformes qui semblent fournir les codes d’adresses cellulaires pour diriger des interactions cellulaires appropriées au cours des étapes progressives du développement du système nerveux.

Les transcriptions éditées comprennent des gènes qui codent pour la biosynthèse de protéines qui jouent un rôle central dans une gamme extraordinaire des innovations de la fonction nerveuse mature : la survie des neurones, l’excitabilité, la transduction du signal, la plasticité, le transport axodentritique, le métabolisme énergétique, les interactions intercellulaires et entre cellules, ainsi qu’avec l’environnement, l’organisation des microdomaines neuronaux, les montages de signalisation, l’agencement coopératif des sous-types de récepteurs synaptiques des neurones. Beaucoup de ces gènes sont associés à des maladies neurodégénératives et à des tumeurs cérébrales, ainsi qu’à des syndromes du développement neurologiques et à des troubles psychiatriques.

Ces observations laissent supposer que, non seulement la force synaptique, mais aussi le développement du cerveau sont influencés par l’environnement et l’expérience vécue (apprentisage). En outre, si l’édition de l’ARN dépend du contexte, ce qui pourrait expliquer la mise en jeu des ARN non-codants (ARNnc) et de l’ARNm à la périphérie des axones et des dendrites, justement là où le montage peut se dérouler en réponse à des signaux locaux, qui coïncident avec l’activation des réseaux de régulation des ARN, et ceci avant la traduction des protéines.

  L’édition de l’ARN pour les enzymes de réparation et de surveillance de l’ADN et pour la réécriture de l’ADN

Curieusement, les transcriptions des gènes codant pour un large éventail d’enzymes de surveillance et de réparation de l’ADN sont également soumises à l’édition de l’ARN [1].

L’apprentissage et la mémoire dans le cerveau sont similaires à la réponse immunitaire sur de nombreux points. Une caractéristique clé du système immunitaire est l’altération de la séquence d’ADN dans le génome pour générer la diversité des récepteurs, en partie catalysée par la famille des APOBEC de la cytosine désaminase, qui peuvent catalyser le passage de la cytosine en uracile (C en U) et de la cytosine en thymine (C en T), lors de l’édition de l’ARN et de l’ADN.

La possibilité existe pour que le recodage de l’ADN – la réécriture de l’ADN du génome - soit un élément central des deux systèmes : nerveux et immunitaire. Le recodage de l’ADN peut être impliqué au niveau de l’établissement de l’identité neuronale et de la connectivité neuronale au cours du développement, de l’apprentissage et de la régénération du cerveau. Et il semble que le cerveau, comme le système immunitaire, puisse subir aussi des changements en fonction de l’expérience vécue (apprentissage).

Mattick et Mehler suggèrent que le recodage potentiel de l’ADN dans les cellules nerveuses (et de même dans les cellules immunitaires) pourrait être principalement un mécanisme par lequel des changements productifs ou appris, induits par l’édition de l’ARN, sont réécrites en retour vers l’ADN, par l’intermédiaire d’une réparation de l’ADN dirigée par l’ARN. (Voir le dernier modèle de recodage de l’ADN dirigé par l’ARN qui a été proposé pour le système immunitaire [5] par Ted Steele de l’Australian National University de Canberra en Australie). Cette version corrige effectivement le message génétique modifié, une fois qu’un circuit particulier de neurones et l’état épigénétique ont été établis.

La suggestion que la formation de la mémoire implique des modifications de l’ADN dirigées par l’ARN, modifications qui sont semblables à celles produites dans le système immunitaire, est soutenue par une série d’observations indirectes à partir de nombreuses observations réunies au cours de plusieurs années. Par exemple, deux enzymes impliquées dans la génération de la diversité dans le système immunitaire (RAG1 et RAG2) sont exprimées dans le système nerveux central et dans les neurones sensoriels olfactifs qui sont activement mis en jeu dans la plasticité neurale médiée par une expérience vécue. En outre, la recombinaison catalysée par RAG1 et RAG2 et des réarrangements génomiques programmés chez d’autres organismes, sont dirigés par l’ARN, mais on s’interroge encore sur le fait de savoir si ces recombinaisons se produisent dans le cerveau et se rapportent au fonctionnement du cerveau.

Les membres de la famille Y de la polymérase de l’ADN sont impliqués dans l’hypermutation somatique des gènes codant pour les immunoglobulines ; ils ont une activité transcriptase inverse [6]. L’un d’eux, l’ADN polymérase- est exprimé dans les zones du cerveau associées à l’apprentissage et la mémoire, de la même façon que l’ADN polymérase M, qui est impliqué dans le réarrangement des gènes codant pour les immunoglulines. Le fait que la transcription de gènes, codant pour des enzymes potentiellement impliquées dans le recodage d’ADN, soient eux-mêmes édités, suggère que le processus est soumis à un contrôle contextuel, ce qui pourrait expliquer pourquoi certains souvenirs sont plus vifs et plus durables que d’autres.

En outre, les mutations de A en G sont en corrélation avec les mutations en épingle à cheveux de l’ARNm naissant au niveau des ‘hotspots’ de l’hypermutation somatique, ce qui implique donc des rôles, aussi bien dans l’édition de l’ARN que dans la transcription inverse au cours de l’hypermutation somatique [7], faisant intervenir des enzymes de réparation des mésappariements qui sont exprimés dans l’hippocampe.
Il a été montré récemment que la réparation de l’ADN dirigée par l’ARN, peut se produire dans les cellules eucaryotes. En outre, des éléments LINE1 qui sont actifs dans le génome humain, codent pour plusieurs protéines humaines, y compris pour une transcriptase inverse, et des éléments SINE individuels, y compris des séquences actives Alu qui peuvent détourner et utiliser la transcriptase inverse LINE1.

La suggestion selon laquelle il pourrait y avoir une communication de l’information codée en retour par l’ARN vers le génome, aux niveaux génétiques et épigénétiques, serait aussi en mesure d’expliquer potentiellement la constatation surprenante que diverses espèces d’ARN, et les signaux de régulation associés, ne sont pas seulement manifestés à la périphérie de la cellule nerveuse, mais ils pourraient également subir un transport en retour vers le noyau. Il est désormais bien établi que le transport rétrograde des ARN, y compris les petits ARN, dans le noyau existe dans un large éventail d’organismes vivants, ainsi que les échanges d’informations par les ARN, entre les cellules à travers les exosomes, des récepteurs spécifiques de l’ARN, et les dérivations d’ARN présynaptiques à partir de cellules gliales voisines.

Il y a un parallèle clair de fonctionnallité et d’évolution entre les membres de la superfamille des immunoglobulines (Ig) et les protocadhérines, ainsi qu’avec de nombreuses autres sous-classes de protéines contenant des séquences de la superfamille des immunoglogulines Ig, qui sont impliquées dans l’identité des cellules neuronales, la connectivité, la plasticité synaptique et l’homéostasie du cerveau en développement et du cerveau adulte.

L’omniprésence d’un large éventail de sous-classes fonctionnelles de protéines de la superfamille de type Ig CNS pourrait représenter des modules flexibles pour la reconnaissance moléculaire et également des cibles particulièrement disponibles de l’édition / mutation médiée par les APOBEC, car ces derniers se trouvent dans le système immunitaire.

Les enzymes APOBEC, ainsi que ADAR, présentent également des changements dynamiques dans les translocations nucléo-cytoplasmiques, dans la localisation des microdomaines intranucléaires et dans les fonctions d’édition en réponse à des conditions de l’environnement. La sous-famille APOBEC3 a été considérablement dispersée chez les primates, et les complexes formés avec APOBEC3 sont récupérés dans des granules de transport de l’ARN qui contiennent à la fois des séquences ‘Staufen’ (des protéines de liaisons avec les ARN) et des séquences Alu. Il a été démontré que les séquences ‘Staufen’ sont nécessaires pour la formation de la mémoire à long terme, chez les drosophiles, tout comme ‘l‘Armitage’, un ARN de forme hélicoïdale qui est censé être requis pour le transport des ARNm et pour la traduction au niveau des synapses.

De nombreuses observations confirment le rôle omniprésent de l’édition de l’ARN et son couplage potentiel de recodage de l’ADN, par le biais des mouvements et échanges des ARN entre le noyau et les synapses, ainsi que des enzymes de réparation de l’ADN par le jeu des ARN dans l’évolution, dans le développement et dans la fonctionnalité du cerveau humain.

Mattick et Mehler suggèrent que les changements induits par l’environnement dans le développement neural et dans l’architecture du cerveau, dans l’identité de la cellule et dans la connectivité synaptique pourraient se retrouver "câblés dans le génome", et être en mesure de définir potentiellement les propriétés émergentes et complexes de la mémoire à long terme et d’autres adaptations structurelles et fonctionnelles.

"Si elle est correcte, cette hypothèse prédit que les cellules neurales individuelles vont avoir en fait des séquences génomiques distinctes, ainsi que des structures de la chromatine, qui sont définies spatialement et dans le temps. Cette hypothèse prédit aussi que la consolidation de la mémoire, les adaptations pour le stockage et la récupération à long terme, de la forme et de la fonction du cerveau humain, devraient pouvoir être modifiées par la modulation différentielle et ciblée de l’expression des gènes codant pour des enzymes qui sont impliquées dans l’édition de l’ARN et le recodage de l’ADN".

  Le transfert de gènes par l’intermédiaire du sperme et l’hérédité des caractères acquis

Mattick et Mehler sont loin de proposer que le recodage du génome par l’intermédiaire de l’ARN, ainsi que les adaptations structurelles et fonctionnelles qui en découlent, pourraient être transmises à la génération suivante. Cela semble être crucial pour l’évolution du cerveau chez les primates, qui ont conduit aux êtres humains, de sorte que les gains réalisés par chaque génération pourraient être accumulés au cours du temps.

Si l’analogie avec le système immunitaire est vérifiée, alors, comme cela été suggéré par Steele et ses collègues, les messages de l’édition de l’ARN ou leurs homologues de l’ADN provenant de la transcription inverse, pourraient se retrouver transmis et hérités par l’intermédiaire du sperme [5, 7, 8] (voir see Epigenetic Inheritance Through Sperm Cells, SiS 41) *.
* Le version en français s’intitule ‘Une hérédité épigénétique par l’intermédiaire des spermatozoïdes : l‘approche évolutive de Lamarck’. Elle sera prochainement accessible sur le site ‘yonne lautre’

Le "transfert de gènes par l’intermédiaire du sperme" a été bien documenté par le chercheur italien Corrado Spadafora [9] comme un processus par lequel de nouvelles caractéristiques génétiques sont transmises à la génération suivante par l’absorption de l’ADN ou d’ARN par les spermatozoïdes et leur transfert dans les ovocytes au moment de la fécondation.

L’interaction des acides nucléiques exogènes avec les spermatozoïdes est médiée par des facteurs spécifiques, parmi lesquels, une transcriptase inverse qui génère des "rétro-gènes" grâce à la transcription inverse d’ARN exogène ou par le biais de la transcription séquentielle, l’épissage et la transcription inverse de l’ADN exogène.

Le résultat en est une transmission de copies de structures extrachromosomiques, actives et figurant en un faible nombre de copies transcrites, qui sont capables de déterminer de nouveaux traits de caractères.

Les rétrogènes peuvent encore être transmis ensuite par la reproduction sexuée des fondateurs à leur descendance F1, comme de nouvelles caractéristiques génétiques et phénotypiques, sans liens avec les chromosomes, et donc être générées et héritées d’une manière non-mendélienne. De rares cas d’intégration d’un rétrogène dans le chromosome pourraient également se produire, et donner de nouvelles possibilités pour l’évolution.

Je remercie Ted Steele pour ses commentaires sur les versions antérieures de cet article.

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 Définitions et compléments en français et en anglais :

 Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire.
Adresse : 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
Courriel : jacques.hallard921@orange.fr
Fichier : ISIS Génétique Epigénétique Rewriting the Genetic Text in Brain Development French version.2


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