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"Les vaccins contre le Virus du Papillome Humain VPH sont contaminés par de l’ADN" par le Professeur Joe Cummins

Traduction et compléments de Jacques Hallard
mercredi 5 décembre 2012 par Cummins Professeur Joe

SIS Santé Vaccination
Les vaccins contre le Virus du Papillome Humain VPH sont contaminés par de l’ADN
DNA Contamination in HPV vaccines
Un grave problème de sécurité sanitaire qui ne doit pas être caché sous le boisseau de la réglementation et des contrôles. Professeur Joe Cummins

Rapport de l’ISIS en date du 12/09/2012
L’article original s’intitule DNA Contamination in HPV vaccines ; il est accessible sur le site http://www.i-sis.org.uk/DNA_contami...
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Lorsque il a été récemment révélé que le vaccin ‘Gardasil’ contre le virus du papillome humain (VPH) était contaminé par de l’ADN, la US Food and Drug Administration (FDA) l’administration pour les médicaments et l’alimentation aux Etats-Unis, n’a pas tardé à déclarer que l’ADN n’était pas un contaminant, mais un sous-produit sans danger qui résulte de la production du vaccin. Je suis en désaccord avec cela : l’ADN étranger est bien potentiellement dangereux. Il convient également de noter que la sécurité et l’efficacité des vaccins contre le VPH ont été contestées dès le départ (voir [1] The HPV Vaccine Controversy and other articles in the series, SiS 41).

  Le Virus du Papillome Humain = VPH

Le VPH s’établit par des infections qui ne se produisent que dans les kératinocytes de la peau ou dans les muqueuses. Bien que la majorité des types de VPH connus ne provoquent aucun symptôme chez la plupart des gens, certains types peuvent causer des verrues sur la peau (), tandis que d’autres peuvent conduire à des cancers du col de l’utérus, de la vulve, du vagin, du pénis, de l’oropharynx et de l’anus.
Récemment, le VPH s’est montré en relation avec un risque accru de maladie cardiovasculaire. En outre, les infections avec les VPH 16 et 18 sont fortement associées à un risque accru de développer un cancer de la gorge. En 2002 dans le monde, on estimait que 200.561 nouveaux cas de cancers (5,2%) étaient attribuables au VPH, ce qui place le VPH comme l’une des causes infectieuses les plus importantes pour les cancers et qui montre que le cancer du col de l’utérus est le deuxième cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde entier. En 2008, on comptait environ 529.000 nouveaux cas de cancers du col de l’utérus et 274.000 décès, dont plus de 85% des décès dans les pays en développement, où il représente 13% de tous les cancers féminins [2].

  Le génome viral du VPH

Le génome du VPH est constitué de 8 gènes codant pour des protéines et une région non-codante, qui concerne des gènes de régulation. Les gènes sont distingués selon leur mode de fonctionnement précoce ou tardif dans le développement du virus.
Les gènes dits précoces comprennent ceux qui sont impliqués dans la réplication et la transcription du virus, en même temps que les oncogènes pour le développement des cancers.
Les gènes dits tardifs codent pour les deux protéines de structure de la capside L1 et L2 du virus. Le virus VPH infecte les cellules basales de l’épithélium du col de l’utérus quand il est endommagé d’une façon ou d’une autre. Le génome viral est incrusté dans les cellules basales comme un épisome (un micro-chromosome nucléaire qui se réplique indépendamment).
L’épisome se réplique en tandem avec les chromosomes de la cellule et il forme des particules. Les particules virales complètes sont dans les cellules les plus externes de l’épithélium et les virus se propagent lorsque les cellules de l’épithélium se multiplient. Certaines protéines virales fonctionnent comme des oncoprotéines, en transformant les cellules épithéliales en un état précancéreux.
Cependant, l’infection par le VPH est nécessaire mais pas suffisante pour la formation du cancer. Dans les lésions évoluées et les cancers, un épisome est intégré dans le chromosome de la cellule. L’intégration perturbe la protéine de régulation de la transcription virale qui contrôle la production des protéines cancéreuses, ce qui conduit à leur production accrue et continue [3] (Recombinant Cervical Cancer Vaccines, SiS 29).
L’intégration du virus VPH dans les chromosomes humains ne se produit pas de façon aléatoire : des points chauds d’intégration se situent dans les régions chromosomiques homologues à l’oncogène ES du virus VPH ou de la protéine de structure L2 [4].
Il a été trouvé chez les femmes atteintes d’un cancer du col utérin, des chromosomes viraux intégrés totalement ou partiellement sous forme de fragments chromosomiques, ou comme des épisomes indépendants. L’intégration partielle du VPH est la forme la plus fréquente chez les femmes atteintes d’un cancer, alors que l’intégration complète du virus est d’environ deux fois moins fréquente et que la forme épisomique est plus rare encore.
L’intégration causant le cancer rompt le chromosome du VPH dans la région E1/E2, causant une perte de cette région. Cela entraîne à son tour une perte du contrôle des gènes du cancer E6 et E7. Le gène du cancer E7 produit une protéine qui inactive le gène rétinoblastome - un gène suppresseur de cancer - de la cellule hôte, ce qui favorise le cancer [5]. (Le rétinoblastome est un cancer héréditaire de l’oeil causé par la perte du gène du rétinoblastome). La principale leçon à tirer de tout cela est que la fragmentation ou la rupture de l’ADN du VPH est un facteur important dans la progression du cancer de la cellule hôte.

  La transcription des gènes

Les gènes viraux ont un modèle de transcription complexe. Il y a un simple promoteur qui est unique pour l’ensemble des gènes à action précoce. Le promoteur précoce déclenche la production d’un grand ARN pré-messager à partir duquel les messages contenant les exons et les introns sont ensuite reliés pour générer chacune des protéines précoces.
L’autre promoteur viral déclenche la production d’un pré-messager pour les protéines structurales L1 et L2, qui contiennent également des exons et des introns, et qui sont également raccordés avant la traduction de l’ARN messager en protéine.
Il y a des signaux de polyadénylation précoce et tardive (poly A) pour les transcriptions des grands ARN pré-messagers. L’expression du gène du VPH est étroitement couplée à l’état de développement des cellules hôtes [6].
Les micro-ARN sont de très petits produits cellulaires (environ 22 nucléotides enchaînés) ; ils sont des gènes non codants servant à la régulation des gènes. Les micro-ARN sont modifiés dans un certain nombre de cancers humains et ils sont significativement plus élevés dans la cancer anal à VPH [7].
Un cluster de micro-ARN a été trouvé associé à des cancers à VPH de la tête et du cou [8]. L’histoire naturelle des cancers à VPH montre un schéma complexe de la transcription du gène, d’une part, et que des micro-ARN sont impliqués dans le développement des cancers à HPV, d’autre part.

  Les vaccins contre le Virus du Papillome Humain ou VPH

Les vaccins contre le VPH ont été déployés dans le monde entier depuis 2006. Deux vaccins ont été commercialisés : le Gardasil, fabriqué par Merck et le Cervarix, fabriqué par GlaxoSmithKline. Ils sont prophylactiques, c’est à dire qu’ils préviennent le cancer du col utérin, mais ils ne guérissent pas les infections existantes et ils sont basés sur des particules semblables au L1 pour provoquer l’immunité contre le VPH.
La protéine L1 est capable de s’auto-assembler pour former des particules virales vides qui ressemblent au virus et qui activent le système immunitaire humain pour fabriqur des anticorps. Les VPH ciblés par les vaccins sont de types 16 et 18 dits « à risque élevé » et de types 6 et 11 dits « à faible risque ». Les deux vaccins commerciaux contre le VPH sont tous deux réalisés en utilisant des microbes génétiquement modifiés (OGM) dans un laboratoire.
Le Gardasil protège contre les quatre types de VPH, car il contient des pseudo-particules virales avec des mélanges des quatre sous-unités protéiques, et il est appelé ‘vaccin tétravalent’. Les quatre protéines L1 sont fabriquées en utilisant de la levure de boulanger OGM. 
Le Cervarix protège contre les VPH de types 16 et 18, et il est un vaccin dit bivalent ; il est fabriqué à l’aide de baculovirus génétiquement modifiés ou OGM (virus d’insectes qui se trouvent dans les sols), dans des cultures cellulaires d’insectes [9].

  Le produit vaccinant ‘Gardasil’

Le vaccin se compose de quatre produits en vrac monovalents adsorbés (MBAP), un pour chacun des quatre types de virus du papillome humain (VPH). Les composants actifs dans chaque MBAP sont soit des particules de type virus (VLP) constituées de la capside recombinante principale (L1) pour que la protéine de type HPV, soit produites dans une souche de levure recombinante S. cerevisiae. Le vecteur d’expression de levure pGAL110 a été utilisé pour tous les quatre protéines VPH L1. Les gènes L1 ont été tirés à partir d’un protocole de clonage direct. Cependant, la séquence codant pou VPH L1 a été reconstruite de façon synthétique, sur la base des séquences nucléotidiques du VPH L1 qui ont permis une bonne expression des particules VLP dans la levure.
L’amplification en chaîne par polymérase (PCR) a été utilisée pour sous-cloner les gènes L1 dans le vecteur d’expression de la levure pGAL110, qui contient le promoteur de la levure GAL1-GAL10 et le terminateur ADH1 de la levure (ADH1t), pour la terminaison de la transcription et de la polyadénylation. Les vecteurs d’expression de levure pGAL110 associés à chacun des quatre types de VPH, ont été utilisés pour transformer la souche recombinante de levure S. cerevisiae [10].

  La contamination du ‘Gardasil’ par de l’ADN

En 2011, il a été démontré que le Gardasil était contaminé par de l’ADN recombinant du virus VPH dans tous les lots de vaccin commercialisé aux États-Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Espagne, en France et en Pologne. L’un des fragments d’ADN identifiés est un fragment du gène de la protéine de capside L1 du VPH [11].
Sane Vax, une jeune fille de 13 ans, s’est retrouvée à avoir du sang contenant l’ADN du VPH deux ans après l’inoculation de Gardasil [12]. Les autres contaminants d’ADN n’ont pas été spécifiquement identifiés dans les échantillons de vaccins contaminés, mais beaucoup sont probablement des fragments d’ADN de la levure génétiquement modifiée, utilisée pour produire la protéine vaccin.
Même si la FDA, l’organisme notamment en charge des médicaments aux Etats-Unis, et le fabricant du vaccin avaient auparavant affirmé que le Gardasil ne contenait pas d’ADN, ils ont ensuite changé leur fusil d’épaule, et ils affirment maintenant que l’ADN du gène VPH L1 trouvé dans le vaccin n’est pas un polluant, mais qu’il est une conséquence normale de la production des vaccins. Les fragments d’ADN restants sont supposés être conformes en matière de sécurité [13].
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) avait auparavant affirmé que des fragments d’ADN de moins de 200 paires de bases pouvaient être présumés comme sans danger sur le plan de la sécurité [14]. Il semble que la société Merck, la FDA et l’OMS resserrent leurs rangs pour prétendre que le contaminant de l’ADN dans les vaccins doit être présumé inoffensif et sans risque, mais sans en apporter aucune preuve.
Les contaminants d’ADN dans le Gardasil, tels que des fragments de gène L1 et les fragments probables d’ADN de levure tels que le promoteur GAL1-GAL10 et le terminateur ADH1 flanquant le gène L1 synthétique utilisé pour produire le vaccin, peuvent ne constituer aucune menace pour les victimes de la vaccination avec le Gardasil.
Mais il est totalement inacceptable de présumer qu’ils sont sans danger pour la vaccination humaine sans preuve expérimentale ou évaluation prélable. En effet, des fragments d’ADN courts peuvent être incorporés dans le génome humain. Bien que la levure utilisée pour produire le vaccin n’ait pas les petits ARN de régulation utilisés par la plupart des organismes vivants, de la bactérie à l’homme, elle contient 247 petits cadres de lecture ouverts dont 22 courtes séquences d’ADN spécifiques à des peptides qui sont impliqués dans la croissance ou qui causent des dommages aux cellules, d’une part, et de croissance en présence des dommages à l’ADN et d’un arrêt de la réplication, d’autre part. Au moins un produit du gène de levure inactive le gène p53 suppresseur de cancer et, de cette façon, il favorise le cancer chez les organismes pluricellulaires [15].
L’intégration du gène L1 et / ou des gènes de la levure peut augmenter les probabilités de contracter le cancer dans de nombreux tissus de l’organisme. Il est connu et admis depuis de nombreuses années que l’ADN ingéré peut être lié de façon covalente à de l’ADN dans les cellules sanguines des mammifères, dans les cellules du foie, dans les macrophages spléniques et dans les cellules T [16] ; par ailleurs, le transfert horizontal de gènes et la recombinaison, via des acides nucléiques circulants, sont maintenant bien connus [17] *.
* Version enn français "Communication entre les cellules par les acides nucléiques circulants" par le. Dr. Mae-Wan Ho. Traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible sur le site http://yonne.lautre.net/spip.php?ar...

  Le produit vaccinant ‘Cervarix’

Le Cervarix contient comme matières actives les principales protéines recombinantes C-terminales tronquées (raccourcies) du gène L1 de la capside du virus VPH, de types 16 et 18. Les protéines codées par le gène L1 des VPH-16 et VPH-18 sont produites séparément en utilisant un système d’expression d’un baculovirus recombinant et la lignée cellulaire d’insecte ‘Hi-5 Rix4446’ dérivée de Trichoplusia.
Après l’extraction des protéines L1 et une purification supplémentaire, celles-ci sont assemblées séparément comme VLP. Les VLP de chaque type de VPH sont formulées avec le système adjuvant AS04, composé d’hydroxyde d’aluminium et du lipide A 3-O-désacyl-4.-monophosphoryl (MPL).
L’immunostimulant MPL est un dérivé du lipopolysaccharide détoxifié de la souche de bactérie Salmonella minnesota R595 Gram négatif. Les protéines de la cellule hôte (HCP), l’ADN et l’ADN de baculovirus recombinant infectieux sont des impuretés potentielles qui sont éliminées lors du processus de préparation. D’autres impuretés telles que des lipides ou des glucides ne sont présents que sous forme de traces négligeables [18].

  Le ‘Cervarix’ est-il contaminé par de l’ADN ?

Le fabricant du Cervarix affirme que le vaccin n’est pas contaminé par de l’ADN ou d’autres produits à partir du vecteur baculovirus ou des cellules d’insectes. Le baculovirus, Autographa californica nucléopolyédrovirus (AcMNPV), dont la séquence génomique complète a été déterminée, a un ADN génomique super-enroulé, de forme circulaire, en double brin, d’environ 130 kilobases, qui est emballé dans une nucléocapside en forme de tige.
Ces nucléocapsides peuvent être étendues en longueur et donc le génome du virus peut effectivement recevoir des insertions importantes d’ADN étranger. Ces insertions de gènes étrangers dans le génome AcMNPV ont donné lieu à la production de vecteurs d’expression de baculovirus, des virus recombinants génétiquement modifiés [OGM] pour contenir un gène étranger d’intérêt, qui peut être exprimé dans des cellules d’insectes sous le contrôle d’un promoteur de gène de baculovirus [19].
Les baculovirus infectent les cellules humaines dans lesquelles ils sont viables. Les baculovirus sont des médiateurs de l’expression des gènes dans un large éventail de cellules de vertébrés, y compris dans celles des êtres humains [20] et de nombreux gènes de baculovirus sont exprimés dans les cellules humaines [21, 22]. Les baculovirus contiennent deux gènes qui empêchent l’apoptose et, de cette façon, ils peuvent faciliter la progression des cellules cancéreuses [23].
Les baculovirus contiennent des gènes d’ADN codant pour les petits micro-ARN viraux avec 8 et 64 cibles cellulaires, y compris une interférence avec la machinerie de défense immunitaire de l’hôte [24]. Il est clair que les baculovirus vecteurs d’ADN abritent des gènes qui sont nuisibles pour les êtres humains. Il est impératif que l’ADN et l’ARN, avec les protéines du baculovirus et les cellules d’insectes, ne puissent pas contaminer le vaccin Cervarix.

  Pour conclure

La contamination par de l’ADN des vaccins contre le VPH constitue un problème sérieux et grave, et cette contamination n’est pas une conséquence normale ou acceptable de la production du vaccin recombinant, comme le soutient l’organisme FDA aux Etats-Unis.
Les fausses allégations de la FDA remettent sérieusement en question, non seulement le Gardasil, mais également le Cervarix. Une véritable agence indépendante est requise d’urgence pour entreprendre des études sur le contenu des contaminations par de l’ADN et de l’ARN dans les deux vaccins en question.

 Références

1. Cummins J and Ho MW. The HPV vaccine controversy. Science in Society 41, 24-26, 2009,
2. Retrospective International Survey and HPV Time Trends Study Group Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer : a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncology 2010, 11, 1048-56.
3. Cummins J. Recombinant Cervical Cancer Vaccines. Science in Society 29, 20, 2006.
4. Schmitz M, Driesch C, Jansen L, Runnebaum IB, Dürst M.Non-Random Integration of the HPV Genome in Cervical Cancer. PLoS One 2012, 7, e39632
5. Šepetienė A, Gudlevičienė Ž, Bumbulienė Ž, Drąsutienė GS, Didžiapetrienė J. HPV16 integration in Lithuanian women with cervical neoplasia. Centr Eur J Med. 2011, 6, 205–212.
6. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genome structure, expression, and post-transcriptional regulation. Frontiers in Biosciences 2006, 11, 2286-302.
7. Myklebust MP, Bruland O, Fluge Ø, Skarstein A, Balteskard L, Dahl O. MicroRNA-15b is induced with E2F-controlled genes in HPV-related cancer. British Journal of Cancer 2011, 105, 1719-25
8. Lajer CB, Garnæs E, Friis-Hansen L, Norrild B, Therkildsen MH, Glud M, Rossing M, Lajer H, Svane D, Skotte L, Specht L, Buchwald C, Nielsen FC The role of miRNAs in human papilloma virus (HPV)-associated cancers : bridging between HPV-related head and neck cancer and cervical cancer. British Journal of Cancer 2012, 106, 1526-34.
9. Cummins J, Ho MW. The HPV Vaccine Controversy. Science in Society 41, 2009, 24
10. Europe, the Middle East and Africa (EMEA) EU regulatory agency for the evaluation of medicinal products Silgard, INN-Human Papillomavirus Vaccine [Types 6, 11, 16, 18] 2006 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB...
11. SaneVax,Inc.SANE Vax to FDA : Recombinant HPV DNA found in multiple samples of Gardasil August29,2011 http://sanevax.org/sane-vax-to-fda-...
12. Business Wire SANE Vax, Inc. Reports Human Papillomavirus (HPV) DNA Contamination in Gardasil™ To FDA : Requests Public Safety Investigation Sept. 6,2011 http://www.businesswire.com/news/ho...
13. US Food and Drug Administration FDA Information on Gardasil – Presence of DNA Fragments Expected, No Safety Risk Page Last Updated : 10/21/2011 http://www.fda.gov/BiologicsBloodVa...
14. World Health Organization WHO Study Group on Cell Substrates for Production of Biologicals 5.3. Approaches in reducing risk of cell DNA - Discussion 2007 http://www.who.int/biologicals/publ...
15. Kastenmayer JP, Ni L, Chu A, Kitchen LE, Au WC, Yang H, Carter CD, Wheeler D, Davis RW, Boeke JD, Snyder MA, Basrai MA. Functional genomics of genes with small open reading frames (sORFs) in S. cerevisiae. Genome Research 2006, 16, 365-73.
16. Schubbert R, Renz D, Schmitz B, Doerfler W. Foreign (M13) DNA ingested by mice reaches peripheral leukocytes, spleen, and liver via the intestinal wall mucosa and can be covalently linked to mouse DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94, 961-6.
17. Ho MW. Intercommunication via circulating nucleic acids. Science in Society 42, 46-48, 2009.
18. Europe, the Middle East and Africa (EMEA) EU regulatory agency for the evaluation of medicinal products SCIENTIFIC DISCUSSION 2. Quality aspects 2007 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB... Scientific_Discussion/human/000721/WC500024636.pdf
19. Haines,F,Possee,R,King,L Baculovirus Expression Vectors 2005 http://www.expressiontechnologies.c...
20. Airenne,K,Makkonen,K,Mähönen.A.Ylä-Herttuala,S. Chapter 12 Baculoviruses Mediate Efficient Gene Expression in a Wide Range of Vertebrate Cells Otto-Wilhelm Merten and Mohamed Al-Rubeai (eds.), Viral Vectors for Gene Therapy : Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 737, DOI 10.1007/978-1-61779-095-9_12, © Springer Science+Business Media, LLC 2011
21. Fujita R, Matsuyama T, Yamagishi J, Sahara K, Asano S, Bando H. Expression of Autographa californica multiple nucleopolyhedrovirus genes in mammalian cells and upregulation of the host beta-actin gene. Journal of Virology 2006, 80, 2390-5.
22. Liu CY, Wang CH, Wang JC, Chao YC. Stimulation of baculovirus transcriptome expression in mammalian cells by baculoviral transcriptional activators. Journal of Genetic Virology 2007, 88, 2176-84.
23. Clem RJ, Hardwick JM, Miller LK. Anti-apoptotic genes of baculoviruses Cell Death & Differentiation 1996, 3, 9-16.
24. Singh J, Singh CP, Bhavani A, Nagaraju J. Discovering microRNAs from Bombyx mori nucleopolyhedrosis virus .Virology 2010, 407, 120-8

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 Définitions et compléments

Les vaccins contre le Virus du Papillome Humain VPH sont contaminés par de l’ADN

 Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire.
Adresse : 585 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
Courriel : jacques.hallard921@orange.fr
Fichier : ISIS Santé Vaccination DNA Contamination in HPV vaccines French version.3 allégé.


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