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"Le moment d’éradiquer le paludisme est-il venu ?" par le Professeur Joe Cummins

Traduction et compléments de Jacques Hallard
lundi 7 juin 2010 par Cummins Professeur Joe

Time to Eradicate Malaria ?
Le paludisme a diminué dans le monde entier de manière significative grâce aux combinaisons thérapeutiques basées sur l’utilisation de l’artémisinine et sur l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticide ; ceci a suscité l’espoir d’éradiquer la maladie par le développement de médicaments et de vaccins complémentaires, ainsi que par la dissémination de moustiques transgéniques ; mais cela est-il bien raisonnable ?
Malaria has declined significantly worldwide thanks to combination therapy based on artemisinin and the use of insecticide-impregnated mosquito nets ; this has raised hopes for eradicating the disease by developing additional drugs and vaccines and the release of transgenic mosquitoes, but is it wise ?
Prof Joe Cummins

Rapport de l’ ISIS en date du 07/06/2010
La version originale en anglais, avec toutes les références, intitulée Time to Eradicate Malaria est accessible par les membres de l’ISIS sur le site www.i-sis.org.uk/timeToEradicateMal...
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Un certain nombre d’approches sont déployées pour lutter contre le fléau du paludisme ou malaria. Il s’agit notamment du développement des moustiques génétiquement modifiés qui ne transmettent pas le parasite du paludisme, en remplacement des moustiques qui causent la maladie, mais aussi des vaccins pour prévenir les infections parasitaires, des insecticides et des moustiquaires de couchage imprégnées pour se protéger contre les piqûres de moustiques, enfin des médicaments pour traiter les personnes infectées par le parasite de cette maladie.
ISIS a déjà passé en revue ces solutions en 2001 [1] ( Two takes on Malaria -Transgenic Mosquitoes Coming -Rolling Back Malaria* , SiS 13/14)
Le développement de vaccins contre le paludisme et les risques encourus ont été examinés en 2009 [2] (Malaria Vaccine Trials Raise Concerns over Risks to Infants , SiS 42).

  Le déclin récent de l’incidence du paludisme

Au cours des cinq dernières années, il y a eu une baisse importante de l’incidence du paludisme dans le monde, allant de secteurs avec une faible incidence de la maladie, à des zones géographiques caractérisées par une incidence très élevée. Cette baisse étonnante de la malaria a été accomplie en utilisant l’artémisinine en association avec un autre médicament pour éviter la résistance aux médicaments qui avaient entravé les traitements dans le passé ; ainsi que âr le déploiement de moustiquaires de couchage imprégnées d’insecticide [3].

Toutefois, des inquiétudes subsistent quant à la réapparition de parasites résistants à la malaria. Le World Health Organization (WHO), l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a mis sur pied une perspective allant du contrôle du paludisme à l’éradication totale du paludisme.

L’OMS définit la ‘lutte contre le paludisme’ comme la réduction du fardeau de la maladie à un niveau où elle n’est plus un problème de santé publique ; ‘l’élimination du paludisme’ consiste à interrompre la transmission locale par les moustiques porteurs dans une zone géographique définie, comme aucune incidence de cas contractés localement, tandis que ‘l’éradication du paludisme’ est la réduction permanente avec une incidence nulle au niveau mondial de l’infection par le paludisme [3].

L’élimination du paludisme nécessite le passage à des interventions au niveau des populations, à une surveillance et à une réaction efficace. Des efforts soutenus seront nécessaires pour prévenir la résurgence du paludisme, là où il aura pu être éliminé.

Pour l’élimination du paludisme en provenance de pays où l’intensité de la transmission est élevée et stable, comme en Afrique tropicale, il faudra des outils de plus en plus puissants, que les outils qui sont aujourd’hui disponibles dans les systèmes de santé. Lorsque ces pays auront effectivement réduit le fardeau du paludisme, les réalisations devront être consolidées avant d’envisager son éradication. La lutte contre le paludisme et son élimination sont sous la menace constante du parasite et du développement de la résistance aux médicaments et aux insecticides chez le moustique vecteur : ce sont les pierres angulaires des interventions actuelles pour la lutte contre la malaria [3].

  Les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine

La clé du traitement du paludisme est de trouver des médicaments qui agissent rapidement, qui sont robustes vis-à-vis de la résistance génétique du parasite causant le paludisme, et enfin qui peuvent être produits économiquement.
L’artémisinine est un médicament utilisé pour traiter des souches pharmacorésistantes du paludisme à Plasmodium falciparum. Ce composé est isolé de la plante Artemisia annua. Il est produit lorsque la plante est soumise à des stress biotiques ou abiotiques.

Ce médicament est dérivé d’une plante utilisée en médecine traditionnelle chinoise depuis plus d’un millier d’années dans le traitement de nombreuses maladies, telles que les maladies de la peau et le paludisme.
La plus ancienne mention remonte à 200 ans avant JC. L’utilisation de ce médicament en monothérapie [un traitement qui n’a recours qu’à un seul médicament], est elle-même explicitement découragée par l’OMS, car il y a eu des signes selon lesquels les parasites du paludisme pouvaient développer une résistance au médicament.

Les thérapies combinées qui comprennent de l’artémisinine sont privilégiées, et elles sont à la fois efficaces et bien tolérés chez les patients [4]. Le traitement à base d’artémisinine a été conseillé par l’OMS il y a dix ans, et la monothérapie s’est avérée efficace, mais des parasites résistants sont apparus en Asie du Sud, ce qui a amené l’OMS, en 2006, à appeler à un arrêt immédiat de l’artémisinine en monothérapie.

Le Chine et le Vietnam représentent 70 pour cent de l’approvisionnement du monde en artémisinine ; l’Afrique de l’Ouest et l’Afrique du Sud assurent de leur côté 20 pour cent ; Les 10 pour cent restants sont produits par synthèse chimique [6]. Il a été signalé que les médicaments synthétiques et naturels ont une activité équivalente, alors que certaines artemisines synthétiques ont des propriétés caractérisées par une meilleure efficacité et qu’elles sont plus persistantes dans le corps que le produit naturel [7].

Certains fabricants de médicaments contre le paludisme ont ignoré la demande, en provenance de l’OMS, d’arrêter la vente des médicaments à base d’artémisine en monothérapie.
Ces pratiques peu scrupuleuses ne peuvent pas être contrôlées actuellement au niveau international, même si des millions de personnes risquent de perdre la vie si l’artémisinine est perdue à cause de l’apparition d’une résistance [8].

Un autre problème est la vente de médicaments antipaludiques avec des normes qui contiennent de faibles niveaux de l’ingrédient actif. Par exemple, une épidémie de paludisme apparue au Pakistan en 2003, qui était liée à la vente de médicaments à base de sulfadoxine-pyriméthamine contenant un dosage insuffisant de la matière active contre le parasite du paludisme [9].

L’exposition à de faibles concentrations d’un médicament contre le paludisme permet de renforcer la sélection de souches mutantes résistantes du parasite.
L’organisation Affordable Medicines Facility-malaria (AMFm), une communauté internationale des Médicaments Accessibles contre le paludisme, constitue un mécanisme de financement novateur qui vise à élargir l’accès à des traitements efficaces pour la plupart des cas de paludisme, des thérapies combinées avec association de matière active à base d’artémisinine (ACT), à retarder la manisfestation d’une résistance, et à envisager des monothérapies à base d’artémisine et des médicaments aux normes standard sur le marché : ce sont les mesures qui permettront de sauver de nombreuses vies dans le long terme [10].
Les thérapies combinées ACT se situent en première ligne pour le traitement contre le paludisme. Elles comprennent des dérivés de l’artémisinine semi-synthètiques, jumelés à des classes chimiques distinctes de médicaments qui offrent une action de plus longue durée.

L’artémisinine est efficace à la fois contre les stades sanguins asexués de l’agent pathogène et contre les stades sexués transmissibles du parasite Plasmodium. Les combinaisons de médicaments augmentent le taux de guérisons cliniques et parasitologiques et elles diminuent la pression de sélection qui favorise l’émergence de la résistance anti-paludéenne. Cependant, il y a eu une certaine inquiétude à propos de ces ACT qui peuvent produire des malformations congénitales, lorsque les femmes sont traitées au cours du premier trimestre de leur grossesse [11].

  L’élimination et l’éradication du paludisme par les thérapies combinées ACT et les insecticides

Le WHO World Malaria Report 2008, le Rapport mondial 2008 de l’OMS sur la malaria ou paludisme, a bien signalé la diminution mondiale du paludisme comme étant le résultat des thérapies combinées et des insecticides [12]. En Afrique, les thérapies combinées ACT ont été associées à l’installation de filets de moustiquaires traités aux insecticides et à des pulvérisations intérieures avec des pesticides à effet rémanent. Les ACT typiques incluent l’artésunate-amodiaquine ou l’artéméther-luméfantrine.

Il a été rapporté en Erythrée une réduction de 80 pour cent des décès dus au paludisme après le déploiement du contrôle des insectes et des thérapies associées ACT. Au Rwanda, on a enregistré une baisse de près de 60 pour cent chez les patients hospitalisés à cause de paludisme en 2006. Le Zanzibar a indiqué que depuis 2006, les cas de malaria et les décès qui sont imputables au paludisme ont été réduits de plus de 80 pour cent, en comparaison avec les chiffres enregistrés en 2001 et 2002. D’autres régions d’Afrique ont également décrit une réduction considérable des malades et des décès par paludisme, réduction associée à la combinaison d’un traitement insecticide et de thérapies combinées ACT.

Les décès dus au paludisme, signalés dans six pays (dans les Amériques, en Asie du Sud-Est et dans le Pacifique occidental), ont montré une diminution frappante de 1997 à 2006. En Juillet 2008, 10 pays dans le monde étaient en phase d’élimination du paludisme : Algérie, Argentine, Arménie, Égypte, El Salvador, Iraq, Paraguay, République de Corée, Arabie Saoudite et Turkménistan. En outre, 11 pays étaient en phase de pré-élimination, et sept ont tenté d’établir des zones sans paludisme dans certaines parties de chacun des pays concernés. En Janvier 2007, les Émirats Arabes Unis ont été le premier pays, avec un paludisme anciennement endémique depuis les années 1980, à être certifié exempt de paludisme par l’OMS.

Une baisse remarquable de la mortalité mondiale et des cas de paludisme est le résultat de la combinaison des thérapies associées ACT, du traitement des moustiquaires et des pesticides utilisés ; cela constitue une première étape nécessaire à l’éradication du paludisme, mais elle pourrait ne pas suffire pour atteindre l’objectif d’éradication du paludisme. Le parasite du paludisme peut encore manifester une résistance à la thérapie.

Il a été entrepris une étude sur l’identification d’une association possible entre l’échec des traitements contre le paludisme et des polymorphismes spécifiques dans le génome du parasite, ou encore relativement au nombre de copies du gène concerné.

Des marqueurs génétiques moléculaires se sont avérés associés à un risque accru d’échec thérapeutique [13]. Ces études devraient améliorer la détection précoce et la surveillance de la résistance aux médicaments chez le parasite du paludisme Plasmodium falciparum.

  Des médicaments antipaludiques en cours de développement

En réponse à l’émergence et à la propagation de la résistance aux médicaments antipaludiques disponibles, il y a eu une renaissance dans le développement de nouveaux médicaments pour lutter contre la maladie. La menace de la résistance signifie que de nouvelles molécules avec de nouveaux mécanismes d’action sont toujours nécessaires.

Les médicaments en cours de développement comprennent plusieurs nouvelles versions de thérapies combinées ACT, ainsi que des médicaments ciblant des voies biochimiques et des stades de développement du parasite qui n’étaient pas concernés précédemment. L’appel à l’élimination et l’éradication du paludisme a également donné lieu à une information sur les étapes du cycle de vie du parasite du paludisme, qui peuvent être la cible de nouveaux médicaments.

À court terme, il devrait y avoir une palette de nouvelles thérapies combinées ACT qui seront disponibles pour leur utilisation. Le défi sera de mieux comprendre la façon de déployer ces solutions pour le traitement et la prophylaxie chez la plupart des personnes à risque, que sont essentiellement les jeunes enfants et les femmes enceintes [14].

Le portefeuille mondial des médicaments contre le paludisme a radicalement changé ces dernières années. En quelques années, depuis l’avis de l’OMS selon lequel les thérapies combinées ACT devaient être la pierre angulaire du traitement banal contre le paludisme, il apparaît maintenant que de nouvelles indications de combinaisons de doses de produits actifs sont, ou seront bientôt disponibles.

Cependant, parce que ces produits sont basés sur les mêmes familles chimiques, le portefeuille des médicaments doit être diversifié [15]. Presque tous les médicaments largement utilisés aujourd’hui contre le parasite Plasmodium ciblent les stades sanguins asexués du parasite. Il est aussi nécessaire de développer des médicaments qui inhibent totalement les formes hépatiques obligatoires de courte durée qui précèdent les infections sanguines. De tels médicaments permettront d’éviter la pathologie et d’interrompre la transmission ; ils pourraient donc avoir un rôle important à jouer dans le contrôle du paludisme et dans son élimination à terme [16].

Par exemple, une nouvelle méthode a été développée pour détecter rapidement avec des millions de composés chimiques, leur capacité potentielle pour servir de médicaments antipaludéens. Les produits chimiques à tester ont été maintenus dans une bibliothèque de composés. Ces derniers ont été disposés dans des plaques de 384 puits, dans lesquels des gouttes microscopiques ont été ajoutées et ces puits ont été inoculés avec le parasite du paludisme Plasmodium falciparum. Les plaques ont été incubées pendant 72 heures et ensuite congelées pendant la nuit. La croissance du parasite a été évaluée par l’activité d’une enzyme essentielle avec un substrat qui génère un produit coloré ; les colorations ont été numérisées sur les plaques d’analyse et les données furent ensuite traitées par ordinateur.

Près de 2 millions de produits chimiques ont été testés pour leur activité anti-parasitaire, parmi lesquels 13.533 composés ont été trouvés comme ayant la capacité d’inhiber le parasite du paludisme, et plus de 8.000 substances ont été capables d’inhiber la croissance d’une souche du parasite du paludisme qui était résistante à plusieurs médicaments. La plupart des médicaments candidats sont considérés comme nouveaux. Les structures chimiques et les données associées ont été rendues publiques pour encourager l’étude et le développement des médicaments.

Bien sûr, il sera indispensable de procéder à de beaucoup plus amples expérimentations pour identifier les composés chimiques qui peuvent servir de médicaments avec succès. Néanmoins, l’étude montre qu’un grand nombre de médicaments potentiels sont disponibles pour faire face à la polyvalence et à la biodiversité phénoménale du parasite qui lui permet de résister à tous les médicaments qui lui ont été appliqués [17].

À ce stade, il convient de se tourner vers nos cousins, les chimpanzés, à titre indicatif. Il a été observe que les chimpanzés ingéraient des bouchées de feuilles de la plante Trichilia rubescens, et ensuite des bouchées de terre du sol. Cette plante est connue pour contenir des composés antipaludéens, tandis que les particules du sol fixent et concentrent les composés antipaludéens des feuilles. Comme l’artémisinine, les composés végétaux peuvent s’avérer utiles dans le traitement du paludisme chez les êtres humains [18].

  Mise à jour sur les vaccins récents contre le paludisme

Le vaccine ‘RTS, S’ est le vaccin candidat le plus avancé au monde contre le paludisme causé par P. falciparum [2]. Il s’agit d’une sous-unité de vaccin, exprimée dans une levure recombinante qui utilise l’antigène de surface de l’hépatite B en tant que transporteur de matrice pour des épitopes dérivés de la protéine de circumsporozoïte (CS) de P. falciparum. ‘RTS, S’ est formulé dans un système d’adjuvant exclusif qui comprend un transporteur et deux immunostimulants (MPL et QS21). Le vaccin a été étudié chez plus de 4.000 sujets, à la fois chez des adultes touchés par le paludisme bénin et le paludisme déclaré, ainsi que chez de jeunes enfants et des nourrissons en situation de paludisme endémique.

Ce vaccin est produit par la société GlaxoSmithKline (GSK) avec l’aide du Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) et par Infectious Diseases Development, de la Fondation Bill & Melinda Gates. Le vaccin a été propulsé au stade III des essais cliniques, la dernière phase avant l’agrément d’une licence [19]. Selon les plans actuels, le candidat vaccin ‘RTS, S’ sera soumis aux autorités de régulation en 2012, en fonction de l’efficacité chez les enfants âgés de 5 à 17 mois. Les données supplémentaires provenant de la population infantile et concernant l’immunogénicité et la sécurité, seront présentées prochainement. Ces données seront suivies de la publication des résultats sur les tests d’efficacité chez les nourrissons, dès qu’ils seront disponibles.

Selon le profil clinique final du vaccin et le calendrier du processus d’examen réglementaire, l’introduction du vaccin pourrait avoir lieu au cours des trois à cinq ans à venir. [20]. Nous avons critiqué ce vaccin sur la base des impacts hautement négatifs et inacceptables chez les nourrissons et les enfants lors des précédents essais cliniques, ainsi que la faible efficacité du vaccin [2]. Compte tenu de l’efficacité clairement démontrée des thérapies combinées ACT dans le traitement du paludisme, les enfants qui contractent le paludisme au cours des essais doivent être traités rapidement par les ACT pour assurer leur guérison face à la maladie déclarée.

Les vaccins contre le paludisme, qui sont fabriqués à partir du parasite entier et atténué, confèrent une protection de haut niveau et de longue durée contre P. falciparum. Le parasite responsable de la plupart des cas de paludisme associés à une maladie grave et à une mortalité dans le monde, ont été fabriqués par la société Sanaria du Maryland, aux Etats-Unis.

Le processus de fabrication du vaccin Sanaria commence par l’incubation et l’élevage des moustiques infectés. Les moustiques sont mis en situation de pouvoir se nourrir de sang contenant des parasites du paludisme à P. falciparum. Après cela, les moustiques sont irradiés afin d’affaiblir le parasite (atténuation). Un équipement et des procédés spécifiques sont employés pour récupérer un grand nombre de parasites atténués à partir des glandes salivaires du moustique. Les parasites se trouvent alors au stade appelé sporozoïtes [voir la rubrique Cycle dans la partie des ‘Définitions & Compléments’ figurant à la fin de cette traduction].
Bien qu’atténués et incapables de provoquer la maladie, les sporozoïtes irradiés restent biologiquement actifs et sont placés dans des flacons et stockés à basse température. Les parasites purifiés et atténués sont utilisés pour produire le vaccin contre le paludisme. Les parasites atténués envahissent les tissus de l’hôte, mais ils ne peuvent pas terminer leur différenciation biologique et ils ne peuvent donc pas se reproduire, ni causer la maladie.

Sanaria a construit une usine de fabrication d’un vaccin atténué à partir de sporozoïtes irradiés, qui peut être administré par injection et qui a satisfait aux normes réglementaires de l’administration ad hoc, la FDA, pour l’évaluation clinique initiale. Ce candidat vaccin, le PfSPZ SanariaTM, a été testé sur des volontaires humains et il est maintenant en cours d’évaluation dans des essais cliniques [21]. Le projet Sanaria a été soutenu financièrement par la Fondation Gates, et ce vaccin Sanaria en question sera bientôt testé dans des essais de phase III, avant leur lancement commercial.

Des vaccins candidats contre le P. falciparium ont été produits par le Seattle Biomedical Research Institute, l’Institut de recherche biomédicale de Seattle, en utilisant une technique de génétique moléculaire appelé inactivation du gène.
Deux gènes, qui sont nécessaires à la maturation du parasite dans le foie, sont supprimés à partir du génome du parasite. Les souches de parasite inactivé ‘knockout’ montrent une infection normale et provoquent une réponse immunitaire forte, mais ils ne peuvent pas provoquer de symptômes de la maladie chez les animaux et les bénévoles humains qui ont été traités [22]. Le vaccin obtenu à partir du parasite vivant mais atténué peut fournir des informations complètes et à long terme pour une défense durable contre le paludisme, mais ce pronostic optimiste reste encore à vérifier.

  Moustiquaires imprégnées d’insecticides

Trois insecticides – le pyréthrinoïde appelé deltaméthrine, le carbamate nommé carbosulfan et l’insecticide organophosphoré chlorpyrifos-méthyle - ont été testés sur des moustiquaires dans des cases d’habitations expérimentales afin de déterminer leur potentiel de lutte contre le paludisme.

Leurs effets ont été examinés sur les moustiques Anopheles gambiae ss Giles (Diptère, Culicidés) et sur Anopheles funestus ss Giles dans le Muheza, en Tanzanie, et sur Anopheles arabiensis Patton et Culex quinquefasciatus Say à Moshi, également en Tanzanie. L’ordre de classement des insecticides pour leur effet d’inihibition sur les insectes des espèces sauvages A. gambiae et A. funestus, qui se nourrissent de sang (réduction du nombre de moustiques nourris avec du sang par rapport aux moustiques servant de témoin dans l’expérimentation) est le suivant : deltaméthrine > chlorpyrifos-méthyle > carbosulfan.

La deltaméthrine réduit la proportion des insectes engagés dans la succion de sang, probablement en raison de l’irritation de contact, alors que le carbosulfan semblait offrir une protection particuluère par une action de dissuasion ou peut-être par une action répulsive dans l’espace. Le carbosulfan dissuade les moustiques anophèles d’entrer dans les huttes. L’effet de l’insecticide chlorpyriphos-méthyle est inférieur à celui de la deltaméthrine, en termes de mortalité et d’inihibition de l’alimentation avec du sang et cet insecticide serait mieux déployé sur les moutiquaires en combinaison avec un pyréthrinoïde pour contrôler les moustiques résistants aux insecticides, [23].

Un champignon pathogène pour les insectes, Metarhizium anisopliae, a prouvé son efficacité dans la lutte contre les moustiques anophèles [24]. Le champignon peut s’avérer efficace dans la lutte contre les moustiques, non seulement dans les cases et les huttes, mais également dans les villages et dans les villes. La résistance aux insectes, comme la résistance du parasite aux médicaments, est un problème constant dans la prévention du paludisme. Les insecticides d’origine fongiques semblent donc être un substitut attractif pour les insecticides chimiques.

  Des moustiques transgéniques résistants à la malaria

Nous avons tout d’abord examiné l’utilisation de moustiques transgéniques [OGM] en 2001, quand ils semblaient prêts à être disséminés dans la nature [1]. Mais hélas, ils ne sont pas encore sortis de l’enceinte du laboratoire, et ne pourront sans doute l’être que bien après que le paludisme n’ait été éradiqué. L’utilisation de moustiques génétiquement modifiés, pour éliminer les moustiques portant le parasite, a besoin d’une discussion plus approfondie et elle fera l’objet d’un rapport qui va suivre.

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 Définitions et complements en français

voir PDF à demander à Yonne.lautre@laposte.net (bien spécifier le titre de l’article)

 Traduction en français, définitions et compléments :


Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire
Adresse : 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
Courriel : jacques.hallard921@orange.fr
Fichier : ISIS Santé Time to Eradicate Malaria French version.2


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