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"Des antiviraux activement travaillés qui suscitent des espoirs pour soigner les personnes atteintes de pathologies virales dont la pandémie de COVID-19" par Jacques Hallard

mercredi 14 octobre 2020, par Hallard Jacques


ISIAS Biologie Virologie

Des antiviraux activement travaillés qui suscitent des espoirs pour soigner les personnes atteintes de pathologies virales dont la pandémie de COVID-19

Jacques Hallard , Ing. CNAM, site ISIAS – 13/10/2020

Plan du dossier : Définitions préalables Introduction Sommaire Auteur


Définitions préalables

Il peut être utile de se reporter à un certain nombre d’informations scientifiques et techniques pour éclairer la lecture suivante des articles qui ont été choisis pour constituer ce dossier.

NB. Mais on peut passer directement à l’introduction et/ ou au sommaire de ce dossier.


Contenu de ces définitions préalables

A. « Analogues nucléotidiques »

B. Cellules procaryotes et cellules eucaryotes d’après un cours de Pharmacie – Par Matthieu Simon - 09 septembre 2009 - Biologie cellulaire

C. Introduction d’un article de Wikipédia sur l’ Interféron

D. Santé – L’Interféron selon ‘futura-sciences.com’

E. L’ Interféron d’après ‘vulgaris-medical.com ‘

F. Vipérine, selon Wikipédia (Homonymie)

G. Venins animaux dans la recherche biologique Jean-Philippe Chippaux - Dans Ethnologie française 2004/3 (Vol. 34), pages 419 à 426

H. Les virus et l’infection par les virus – Cours de biochimie – Université d’Angers

I. Définitions de Nucléotide et de Ribonucléotide selon Wikipédia


A. « Analogues nucléotidiques »

A cell protein that synthesizes an antiviral ribonucleotide

Exemple : 3’-deoxy-3’,4’-didehydro-CTP (ddhCTP) > voir « Une protéine cellulaire qui synthétise un ribonucléotide antiviral » – Source.

Contexte : Terminateur de chaîne pour les polymérases d’ARN dépendantes de l’ARN.

La vipérine, membre de la superfamille d’enzymes à radicaux S-adénosyl-l-méthionine (SAM), est une protéine inductible par l’interféron impliquée dans l’inhibition de la réplication d’un large éventail de virus à ARN et à ADN, y compris le virus de la dengue et le virus du Nil occidental , le virus de l’hépatite C, le virus de la grippe A, le virus de la rage et le VIH. La vipérine catalyse la conversion du triphosphate de cytidine (CTP) en 3ʹ-désoxy-3 ’, 4ʹ-didéshydro-CTP (ddhCTP), une molécule biologiquement pertinente jusqu’alors non décrite, via un mécanisme radical dépendant de la SAM [1].

[SAM = « La S-adénosylméthionine, ou SAM, est un métabolite présent dans les cellules et qui est impliqué en premier lieu comme coenzyme dans les réactions de transfert de groupes méthyle (–CH3). Les voies métaboliques qui utilisent la SAM sont les voies de transméthylation, de transsulfuration (en) et d’aminopropylation. Bien que ces réactions anaboliques se produisent dans tout l’organisme, l’essentiel de la SAM est produite et consommée dans le foie….- Source : https://fr.wikipedia.org/wiki/S-Ad%C3%A9nosylm%C3%A9thionine ].

Le ddhCTP, peut être produit dans le cytosol de mammifère, est un terminateur de chaîne pour les polymérases d’ARN (ARN-dépendantes) de plusieurs membres du genre Flavivirus, et il inhibe directement la réplication du virus Zika in vivo [1].

Reference : [1] Anthony S. Gizzi, Tyler L. Grove, Jamie J. Arnold, Joyce Jose, Rohit K. Jangra, Scott J. Garforth, Quan Du, Sean M. Cahill, Natalya G. Dulyaninova, James D. Love, Kartik Chandran, Anne R. Bresnick, Craig E. Cameron, Steven C. Almo. A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome. Nature, 2018 ; DOI : 10.1038/s41586-018-0238-4. Source

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B.
Cellules procaryotes et cellules eucaryotes d’après un cours de Pharmacie – Par Matthieu Simon - 09 septembre 2009 - Biologie cellulaire

Plan :

  • I) Les cellules procaryotes
  • II) Les cellules eucaryotes
    • 1) Caractéristiques générales des cellules eucaryotes
    • 2) Organisation des cellules eucaryotes
    • 3) Homéostasie
  • III) Les caractères distinctifs entre procaryote et eucaryote
    • 1) Les procayotes
    • 2) Les eucaryotes
      Les deux grands types d’organismes cellulaires, procaryotes et eucaryotes, ont un ancêtre commun unicellulaire appelé proto-cellule ou progénote qui est un organisme procaryote.

Les procaryotes sont identifiés aux bactéries : la plupart vivent comme des organismes monocellulaires mais certaines bactéries s’associent en chaînette. Les procaryotes ont leur ADN dans le cytoplasme de la cellule.

Les eucaryotes (ou « noyau-vrai ») possèdent un noyau, compartiment séparé du reste du contenu cellulaire, qui contient l’ADN.

Attention les virus, ou acaryotes, sont des éléments (et non des cellules) qui ne possèdent ni de noyaux ni de cytoplasme et ne peuvent se reproduire qu’en parasitant une cellule hôte en détournant la machinerie cellulaire.

Les différents domaines des êtres vivants

Production Chantal PROULX

I) Les cellules procaryotes

Les cellules procaryotes sont divisées en deux types cellulaires :

  • Les archéobactéries qui prennent en compte les cellules méthanogènes, les cellules halophiles et les cellules thermoacidophiles. Les archéobactéries sont les premières à coloniser les roches nues car elles survivent avec le minimum de ressources.
  • Les eubactéries (ou « vraie-bactérie ») sont les plus proches des bactéries actuelles. Elles prennent en compte les bactéries contemporaines, les mycoplasmes et les cyanobactéries.
    Le procaryote classique est Escherichia-coli (ou E-coli), qui est une bactérie habitant dans la flore intestinale humaine grâce à une paroi cellulaire rigide.

Les bactéries se distinguent de part leurs parois cellulaires mise en évidence par la coloration de Gram. On trouve des bactéries « gram + » et des bactéries « gram – » :

  • Les bactéries gram + retiennent le colorant, coloration violette. Leurs parois possèdent une couche unique de peptidoglycane qui repose sur la membrane plasmique, les deux constituent la paroi cellulaire. On pourra prendre comme exemple les staphylocoques.
  • Les bactéries gram – sont beaucoup plus perméables au colorant, coloration rose. Leurs parois sont constituées d’une couche fine de peptidoglycanes qui repose sur la membrane plasmique entourée par une membrane externe : il y a donc trois couches. L’exemple le plus pertinent sera Escherichia coli.
    Les cellules procaryotes contiennent un compartiment unique, le cytoplasme, contenant un chromosome ou une molécule d’ADN unique qui est le plus souvent circulaire et que l’on appelle le nucléoïde.

Les bactéries se répliquent rapidement par division cellulaire ou scissiparité. Elles peuvent être pathogènes ou non pathogènes.

Structure de la bactérie

Production Chantal PROULX

II) Les cellules eucaryotes

1) Caractéristiques générales des cellules eucaryotes

Les eucaryotes correspondent aux organismes multicellulaires (animaux, plantes, champignons) ainsi qu’à quelques eucaryotes unicellulaires. Le modèle eucaryote est un vers appelé Caenorhabditis Elegans qui a les mêmes mécanismes moléculaires et biochimiques que l’ensemble des organismes multicellulaires tout en étant facilement étudiable car il possède un nombre limité de cellules (131 cellules).

Les eucaryotes monocellulaires correspondent aux protistes qui sont de deux types : animal, les protozoaires et végétal, les protophytes. Le modèle protistes est la levure ou Saccharomyces Cerevisae qui est un champignon à paroi cellulaire rigide qui absorbe des sucres pour sécréter de l’alcool et du CO2.

Les cellules végétales sont le sommet de l’évolution végétale : elles sont capables de synthétiser toutes substances organiques à partir de matière inorganique et de lumière (cf. cours de biologie végétale, chapitre photosynthèse). Elles contiennent des chloroplastes présentant des vacuoles volumineuses limitées par une double membrane qui correspondent à des saccules empilées les unes sur les autres appelées thylakoïde, où se réalisent la photosynthèse et donc qui contiennent de la chlorophylle. Les chloroplastes, comme les mitochondries, peuvent se reproduire et possèdent leurs propres ADN.

Evolution des eucaryotes : intégration des mitochondries et des chloroplastes

Production Chantal PROULX

2) Organisation des cellules eucaryotes

Comme dit précédemment, les cellules eucaryotes sont délimitées par une membrane (animaux) ou paroi (végétaux) et possèdent un noyau qui est l’organite contenant le génome de l’individu.

Dans la cellule eucaryote il existe également des organites qui font soit parti du système endo-membranaire, soit parti des organites clos (peroxysomes, mitochondries et chloroplastes).

Le système endo-membranaire correspond à l’ensemble des saccules limité par des membranes simples en communication permanente les unes avec les autres, et avec la membrane plasmique grâce à des vésicules (réticulum-endoplasmiques, enveloppe nucléaire, appareils de Golgi, lysosomes et endosomes). Ils consomment tous de l’énergie.

Les organites clos sont les principaux transformateurs énergétiques de la cellule, ils permettent la formation d’énergie.

D’autre part le cytosquelette permet le maintien de la morphologie cellulaire, la position des organites dans la cellule et le transport de différents composants cytoplasmiques. Parmi eux on trouve les microfilaments d’actine, les microtubules et les filaments intermédiaires de cytokératine.

Structure de la cellule animaleProduction Chantal PROULX

Structure de la cellule végétaleProduction Chantal PROULX

3) Homéostasie

« Le milieu dans lequel baignent la plupart des cellules de l’organisme eucaryote multicellulaire est la portion interstitielle du liquide extracellulaire. Le fonctionnement normal des cellules dépend de la constance de ce liquide et il n’est donc pas étonnant que chez les eucaryotes multicellulaires, de multiples mécanismes régulateurs se soient développés pour en maintenir les conditions. L’homéostasie décrit les différents arrangements physiologiques qui permettent de rétablir l’état normal après une perturbation. » (Physiologie médicale de William Ganong, publié par De Boeck Université).

III) Les caractères distinctifs entre procaryote et eucaryote

1) Les procaryotes

Les cellules procaryotes ne possèdent pas de noyaux et possèdent un ADN circulaire ou linéaire, situé dans le cytoplasme, et haploïde à l’état végétatif. De cette manière la réplication, la transcription et la traduction de l’ADN se fait directement dans le cytoplasme.

Les procaryotes n’ont pas de cloisonnement cytoplasmique et leurs membranes ne possèdent pas de stérols mais elles sont doublées d’une couche de peptidoglycane formant la paroi cellulaire (cf. plus haut dans le cours). La substance fondamentale du cytoplasme est appelé le cytosol qui est rigide chez les procaryotes, avec une absence de flux (ni exocytose, ni endocytose). Les procaryotes ne possèdent ni organites ni cytosquelette.

2) Les eucaryotes

Les cellules eucaryotes possèdent un noyau qui est l’organite le plus volumineux et qui est délimité par une double membrane appelée enveloppe nucléaire. Dans le noyau se réalise la réplication et la transcription de l’ADN ; la traduction se fait dans le cytoplasme de la cellule.

Les eucaryotes ont des cloisonnements cytoplasmiques permettant la formation des organites (noyau réticulum endoplasmique, appareil de golgi, lysosomes, peroxysomes et vésicules), ces organites nagent dans le cytosol qui chez les eucaryotes est fluide avec présence de flux grâce au cytosquelette (cf. suite du cours). Les membranes plasmiques ne sont pas doublées d’une paroi pour les animaux, mais doublées pour les végétaux (paroi pecto-cellulosique) et pour les champignons (paroi polysaccharidique) ; dans tous les cas il y a absence de peptidoglycane mais présence de stérols.

Par Matthieu SIMON |09 septembre 2009 |Biologie cellulaire

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C.
Introduction d’un article de Wikipédia sur l’ Interféron

Description de cette image, également commentée ci-après

Illustration - Structure d’un interféron α humain (PDB 1RH2)

Les interférons (IFN) sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines). Ils sont naturellement produits par les cellules du système immunitaire, mais également par d’autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononucléées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types.

Chez la plupart des vertébrés, ils sont produits en réponse à la présence d’une double hélice d’ARN étranger dans l’organisme. Ils ont pour rôle de défendre l’organisme des agents pathogènes tels les virus, bactéries, parasites et cellules tumorales. Ils le font en induisant la production de protéines de la fonction immunitaire (notamment antivirales et anti-bactériennes, ou à effet sur la réponse immune, et à visée anti-prolifératives).

Leur nom d’interféron vient du fait qu’ils interfèrent avec la réplication virale dans les cellules de l’hôte, en activant des cellules NK et les macrophages et en améliorant la résistance des cellules de l’hôte aux infections virales. Ils sont donc un des indicateurs possibles d’une infection virale.

Ils sont utilisés dans le traitement de maladies virales (hépatites, virus des papillomes, VIH, etc.), éventuellement en cancérologie (un groupe d’étude européen et américain de l’ostéosarcome EURAMOS fait une étude randomisée relative aux stratégies thérapeutiques pour ce type de sarcome). Ils sont plus rarement utilisés en traitement préventif (interférons à forte dose avec immunothérapie dans le cas de la rage avec morsure au visage).

Sommaire

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D.

Santé – L’Interféron selon ‘futura-sciences.com’

Protéine naturelle fabriquée par les cellules de l’organisme et qui exerce des effets variés sur les cellules du système immunitaire. Elle active notamment les macrophages (phagocytose) et possède des propriétés antivirales, antiprolifératives et antifibrotiques.

Les interférons inhibent la prolifération des cellules et stimulent les défenses immunitaires ; certains interférons sont produits aujourd’hui industriellement et utilisés en médecine, par exemple dans le cadre du traitement de quelques formes de cancer ou de sclérose en plaque.

En cancérologie, l’interféron a une place dans le traitement de certaines tumeurs : cancer du rein, leucémies, lymphomes, myélome (forme de cancer de la moelle osseuse) ou mélanome. On l’utilise à doses variables, selon les indications, par injections sous-cutanées.

Les effets indésirables : Il s’agit, le plus souvent, d’un syndrome ’ pseudo-grippal ’ avec fièvre, courbatures, fatigue, analogue à la grippe et cédant au paracétamol. A noter la possibilité non exceptionnelle de troubles du caractère ou même de dépression nerveuse, parfois sévère. On peut associer dans certains cas l’interféron à une chimiothérapie (cancers de la peau, cancers évolués du col utérin).

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Source : https://www.futura-sciences.com/sante/definitions/medecine-interferon-174/

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E.
L’ Interféron d’après ‘vulgaris-medical.com ‘

Définition 

Substance fabriquée par l’organisme et ayant des propriétés antivirales et anticancéreuses susceptibles de s’adapter au fonctionnement immunitaire (système permettant à une personne de se défendre). Il existe donc un rapport étroit entre les interférons et les capacités du système immunitaire.

Généralités 

Les interférons font partie des cytokines. Ce sont de petites protéines sécrétées par différents types de cellules, ayant une action régulatrice et stimulatrice du système immunitaire. Ils sont fabriqués par les globules blancs.

On connaît 3 types d’interférons :

Interférons Alpha (2a et 2b)
Ce sont des interférons produits par génie génétique, aux propriétés multiples et dont les mécanismes restent imparfaitement compris. Ils sont utilisés essentiellement dans l’hépatite B chronique active de l’adulte, et chronique virale C avec réplication du virus qui persiste à 2 examens au moins réalisés environ à 2 mois de distance dont un dans le mois précédent la mise au traitement. Leur activité est antivirale en entraînant une inhibition de la réplication des virus. Ils entraînent également l’augmentation de l’activité des macrophages (variété particulière de globules blancs) pendant la phagocytose (ingestion et digestion de corps étranger). Enfin, ils ont une activité anti-proliférative (empêchent la multiplication anarchique des cellules) sur certaines tumeurs. Ils sont également utilisés dans les traitements suivants : du sarcome de Kaposi au cours du sida, de l’hépatite C aiguë et chronique, de certains cancers, de la leucémie à tricholeucocytes, du mélanome malin (tumeur maligne appelée également naevocarcinome, mélanoblastome ou naevocancer), du carcinome hépatocellulaire (cancer du foie).

Interférons Bêta
Ils sont utilisés dans le traitement de la sclérose en plaques. Leur mécanisme n’est pas non plus bien élucidé, mais leur utilisation a un impact sur le nombre de poussées. En effet, l’interféron diminue d’environ 30 % les poussées de sclérose en plaques, et diminue également la progression de la maladie, ce qui est objectivé par l’IRM.

Interférons Gamma
La synthèse des interférons alpha et bêta se produit dès le début d’une infection virale et permet de mieux résister à l’agression virale. Les interférons gamma sont, en outre, capables d’empêcher le développement des tumeurs malignes. Il existe par ailleurs un autre avantage de l’interféron qui n’est pas spécifique d’un virus donné, c’est-à-dire qu’un interféron fabriqué contre un virus permet de se défendre contre un autre virus n’ayant pas de rapport avec le premier.

Les interférons possèdent une qualité indispensable dans la défense de l’organisme, celle d’activer une espèce de globules blancs appelés macrophages, capables de tuer naturellement n’importe quel corps étranger entrant dans l’organisme. Quand ils ont été découverts en 1957, les interférons apportaient un immense espoir en ce qui concerne la possibilité de les utiliser dans le traitement du cancer, mais aussi contre les virus en général. Malheureusement, l’utilisation des interférons comme agent anticancéreux n’a obtenu que des résultats limités.

Effets indésirables des interférons

Les effets indésirables dépendent de la dose absorbée, mais sont réversibles. Il s’agit des effets suivants : 

Effets indésirables des interférons alpha :

Effets généraux : syndrome pseudo-grippal (fatigue, fièvre, myalgies,lassitude pouvant être atténuée par le paracétamol -à prendre avant l’injection)

Effets neurologiques : vertiges, troubles du sommeil, somnolence, troubles mnésiques, paresthésies (trouble de la sensibilité, sensation de fourmillements, de picotements, d’anesthésie légère)

Effets cardio-pulmonaires : palpitations, variations de la tension artérielle

Effets digestifs : anorexie (perte d’appétit), nausées, vomissements, troubles du transit, troubles hépatiques (élévation des transaminases)

Effets rénaux : présence de protéines dans les urines (albuminurie), présence de sang dans les urines (hématurie), insuffisance rénale rare (défaut plus ou grave de fonctionnement - de filtration - des reins)

Effets cutanés : alopécie réversible (chute partielle ou totale des cheveux ou des poils), psoriasis, sécheresse de la peau et des muqueuses

Effets endocriniens : dysthyroïdies (troubles de la glande thyroïde), hypocalcémie (chute du taux de calcium dans le sang), hyperglycémie (élévation du taux de sucre dans le sang)

Effets hématologiques : leucopénie fréquente (baisse du nombre de globules blancs), anémie (baisse du nombre de globules rouges), thrombopénie (baisse des plaquettes) plus rarement.

Contre-indications

L’aspirine et les produits contenant de l’acide acétylsalicylique (aspirine), utilisés comme analgésique, pour lutter contre la fièvre, comme anti-inflammatoire, ainsi que les corticoïdes inhibent l’action de l’interféron. La théophylline (médicament de l’asthmatique) doit être utilisée sous surveillance pneumologique car les taux de cette molécule dans le sang (les taux sériques) doivent être fréquemment vérifiés.
Enfin il est conseillé d’éviter les sédatifs.

Effets secondaires des interférons gamma (environ 300 fois plus efficaces que les autres types d’interféron)

Diminution de la production d’anticorps dans l’organisme, favorisant ainsi les surinfections (tous les interférons suscitent la production d’auto-anticorps, c’est-à-dire des anticorps dirigés contre le sujet lui-même)

Réaction locale comme pour les interférons alpha

Syndrome pseudo grippal (voir ci-dessus)

Allergie grave avec choc anaphylactique, bronchospasme (spasme au niveau des bronches)

Syndrome dépressif

Anxiété

Leucopénie (diminution du nombre des globules blancs)

Elévation des transaminases (enzyme du foie)

Contre-indications

Allergie à l’interféron

Grossesse : évaluer le bénéfice d’un traitement par rapport au risque pour le foetus, mais il n’a pas été rapporté d’effet tératogène (développement d’organes ou d’organismes anormaux, monstrueux)

Allaitement : il n’y a pas de données sur le passage dans le lait, il faut ici aussi faire une évaluation du bénéfice par rapport au risque nécessaire

Malades transplantés : l’efficacité du traitement immunosuppresseur peut être diminuée (activité immunomodulatrice de l’interféron)

Pathologie cardiaque : risque de décompensation par de la fièvre ou des frissons

Insuffisance rénale (diminution ou absence du fonctionnement des reins)

Insuffisance hépatique (diminution du fonctionnement du foie)

Insuffisance médullaire (Insuffisance de fonctionnement de la moelle osseuse fabricant les cellules sanguines)

Cirrhose du foie à un stade avancé

Antécédents d’épilepsie

Antécédents de maladies psychiatriques graves

Vulgaris Médical : Site Santé, Encyclopédie Médicale, Info ...

Généralités

Source : https://www.vulgaris-medical.com/encyclopedie-medicale/interferon

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F.
Vipérine, selon Wikipédia, « peut faire référence à Echium, genre botanique [les Vipérines, regroupe environ 60 espèces de plantes herbacées de la famille des Boraginacées] ; Alcool vipérine, boisson préparée à partir d’une vipère et d’alcool, etc…

Voir aussi couleuvre vipérine  : « La couleuvre vipérine (Natrix maura), aussi appelée couleuvre mauresque, est une espèce de serpents de la famille des Natricidae1…. »

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G.
Venins animaux dans la recherche biologique Jean-Philippe Chippaux - Dans Ethnologie française 2004/3 (Vol. 34), pages 419 à 426

Article Résumé Plan Bibliographie Auteur Sur un sujet proche

1 L’action des venins est indirectement décrite par les naturalistes de l’Antiquité. Hippocrate, au ve siècle avant notre ère, étudie l’envenimation vipérine et codifie son traitement. Aristote, un siècle plus tard, apporte des descriptions détaillées des arthropodes venimeux, abeilles, araignées et scorpions notamment, et des envenimations qu’ils provoquent. Celse et Pline l’Ancien, au ier et au iie siècle, puis Galien un siècle plus tard, complétèrent ces observations dans des traités qui feront référence jusqu’au Moyen Âge. Les médecins orientaux, Rhazès et Avicenne à la fin du premier millénaire, puis Maïmonide au xiie siècle, participent également à cet effort de compilation et de synthèse, enrichies par leur propre expérience.

2 La Renaissance, notamment avec Ambroise Paré, Grévin et surtout Abati au xvie siècle, franchit une étape décisive en structurant et formalisant l’observation. L’anatomie d’abord, puis la physiologie et enfin la toxicologie vont acquérir un statut propre qui favorisera l’étude des venins et rationalisera leur utilisation.

3 Franscisco Redi décrit, à la fin du xviie siècle, l’appareil venimeux de la vipère et du scorpion en individualisant, d’une part, le venin à qui il attribue les effets de la morsure ou de la piqûre et, d’autre part, l’appareil venimeux qui produit la substance toxique et en facilite l’inoculation. Felice Fontana, toujours en Italie, fonde la toxicologie systématique au xviiie siècle en détaillant les effets du venin de la vipère sur divers animaux [Heurtault et al., 1999].

4 La description des animaux venimeux et l’effet de leur venin sont étudiés sur tous les continents dès le xviiie siècle. Les techniques d’analyse s’affinent et les perspectives de valorisation avec elles. À partir de la fin du xixe siècle, le venin s’affirme comme un outil d’une très grande précision, notamment grâce à l’isolement de ses différents constituants, dont chacun possède une remarquable spécificité [Goyffon et Heurtault, 1995]. Aujourd’hui, l’utilisation des venins se fait dans trois directions, que l’on peut distinguer pour la commodité du propos : recherche fondamentale, diagnostic et thérapeutique [Chippaux, 1984].

5 Les venins sont essentiellement composés de substances peptidiques, plus rarement d’alcaloïdes. Les protéines se décomposent en enzymes et en toxines d’une extraordinaire diversité [Chippaux et al., 1991 ; Chippaux et Goyffon, 1998]. Les premières sont des catalyseurs biologiques favorisant la transformation d’une molécule sans prendre directement part à la réaction chimique, donc sans modification qualitative ou quantitative. Les secondes se lient à un récepteur qui sera activé ou inhibé plus ou moins durablement.

Utilisation des venins en recherche fondamentale

6 La très grande spécialisation des molécules contenues dans les venins a permis d’étudier de nombreux mécanismes biochimiques, cellulaires, physiologiques ou pharmacologiques dans des disciplines aussi diverses que l’allergologie, l’immunologie, la neurologie et l’hématologie (tableau I).

Tableau I

Origine

Mode d’action

Mécanisme découvert

Méduse Cobra Libération de médiateurs de l’inflammation. Activation du complément. Anaphylaxie et allergie. Rôle de l’inflammation dans la défense immunitaire.
Cobra Dégradation des phospholipides libres et membranaires. Hémolyse. Physiologie de la membrane cellulaire. Biochimie des phospholipides et leur rôle dans la coagulation sanguine.
Crotale Activation de bradykinine (médiateur de l’inflammation). Réaction inflammatoire : vasodilatation, douleur, œdème.
Crotale Inhibition de l’angiotensine II (régulateur de la pression artérielle). Hypertension artérielle d’origine rénale.
Cobra Fixation spécifique de la neurotoxine sur le récepteur cholinergique et blocage de l’influx nerveux. Isolement, caractérisation et analyse de la structure de ce récepteur ; étude de son fonctionnement précis dans la transmission de l’influx nerveux.
Mambas, poissons, batraciens, arachnides, cônes. Fixation spécifique de toxines ou d’alcaloïdes sur de nombreux récepteurs de cellules nerveuses périphériques ou centrales. Fonctionnement et rôle de ces neurorécepteurs dans des conditions physiologiques ou pathologiques : étiologie de plusieurs maladies nerveuses.
Cobra Dégradation enzymatique de l’acide nucléique. Structure des acides nucléiques dont l’adn.
Vipères et crotales Interventions dans le processus de coagulation sanguine. Exploration de l’hémostase et des étiologies des syndromes hémorragiques congénitaux (hémophilie) ou acquis.

Principales substances utilisées pour la recherche fondamentale

7 L’anaphylaxie (exacerbation de la réponse inflammatoire) a été découverte, puis décrite et traitée, grâce à l’étude des venins de méduses et de serpents. Watson et Crick ont utilisé des enzymes détruisant spécifiquement les acides nucléiques, comme la 5’nucléotidase de venin de Naja, pour déterminer la structure de la molécule d’adn. Ces enzymes ont longtemps été utilisées pour déterminer la séquence des bases des acides nucléiques.

8 Plus près de nous, le récepteur cholinergique, qui assure le passage de l’influx nerveux entre le nerf et le muscle et produit ainsi la contraction musculaire, a été isolé, et sa structure analysée, grâce à l’emploi de la neurotoxine du venin de cobra qui vient se fixer sélectivement dessus. On a constaté depuis que de nombreux autres groupes zoologiques possédaient des toxines présentant une remarquable spécificité sur toute une gamme de récepteurs cellulaires, notamment neuromusculaires ou cérébraux : poissons, araignées, scorpions, insectes, mollusques [Goyffon et Heurtault, 1995 ; Ménez, 1993]. De nombreuses pathologies liées à un dysfonctionnement des récepteurs de médiateurs du système nerveux (maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, dépression, schizophrénie, névralgies) peuvent être explorées grâce aux neurotoxines. Certaines toxines sont actives sur la structure moléculaire favorisant le passage du potassium à travers la membrane du neurone pour assurer la propagation de l’influx nerveux entre le cerveau et le muscle. Les dendrotoxines extraites du venin de mamba (Dendroaspis), élapidé arboricole africain, ou quelques toxines de scorpions montrent la disparition progressive de certains récepteurs des canaux potassium lors de la sénescence et leur réduction significative et précoce dans la maladie d’Alzheimer, ce qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.

9 Les plaquettes sanguines sont l’une des cibles privilégiées des venins de Viperidae. Ces éléments cellulaires du sang jouent un rôle essentiel dans la coagulation sanguine, notamment dans la formation du caillot. Leur membrane est composée de phospholipides (acides gras riches en phosphore constituant le squelette de la cellule) ; ils sont impliqués dans de nombreux désordres pathologiques, comme l’oblitération progressive des vaisseaux sanguins à l’origine d’embolies vasculaires, d’infarctus du myocarde ou d’accidents vasculaires cérébraux. L’étude moléculaire de ces troubles utilise les phospholipases (enzymes dégradant spécifiquement les phospholipides), isolées des venins de serpents ou d’insectes.

10 De nombreuses enzymes des venins de serpents se substituent aux facteurs physiologiques de la coagulation sanguine. Ils ont été fréquemment utilisés pour explorer ce phénomène physiologique complexe [1][1] La coagulation sanguine, qui maintient le sang dans les….

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Utilisation pour le diagnostic médical

11 L’utilisation des venins pour le diagnostic médical reste encore très modeste malgré les nombreuses possibilités offertes par la diversité et la spécificité des venins animaux. Deux domaines en particulier bénéficient de l’apport des venins ou de leurs composants : la neurologie et l’hémostase (tableau II).

Tableau II

Origine

Nom du test

Utilisation diagnostique

Cobras Diagnostic et surveillance de la myasthénie
Elapidés australiens Vipère (Echis) Temps de Textarine® Test à l’écarine Anomalies de la thrombinoformation Insuffisance hépatique Déficit en vitamine K Surveillance d’un traitement anticoagulant Lupus érythémateux
Crotales et vipère (Echis) Temps de Reptilase® Ancrod, Arvin Test à l’écarine Anomalie de la fibrinoformation Surveillance d’un traitement anticoagulant
Vipère de Russell Temps de Stypven® RVV-X Déficience du facteur X Hémophilie A et B Lupus érythémateux
Vipères et crotales Elapidés australiens Cobras PiCT® RVV-V Déficience en facteur V Surveillance d’un traitement anticoagulant
Crotales et vipères Temps de Reptilase® STA-staclot® RVV-V Test au Protac® Insuffisance en régulateurs physiologiques de la coagulation
Vipères et crotales Cobras Temps de Stypven® Bothrocétine, Thrombocytine Phospholipase A2 Défaillance de l’agrégation plaquettaire Anomalie constitutionnelle de la membrane
Crotales Hémorragines Fragilité capillaire, vascularite

Tests diagnostiques utilisant des venins de serpents

12 Dans la myasthénie, maladie qui se traduit par une sévère insuffisance des contractions musculaires conduisant à une paralysie motrice complète, les récepteurs cholinergiques sont détruits par des anticorps fabriqués par le malade lui-même. Le diagnostic et la surveillance du traitement sont assurés par l’utilisation d’une neurotoxine extraite du venin de cobra et marquée radioactivement.

13 Les enzymes des venins de serpents intervenant sur la coagulation sanguine sont largement utilisées pour le diagnostic des troubles de l’hémostase [Stocker, 1998 ; Vargaftig, 1984]. Ces enzymes se substituent aux facteurs physiologiques de la coagulation sanguine dont l’absence ou la détérioration congénitale (hémophilie) ou acquise (intoxication, pathologies hépatiques ou de la moelle osseuse) provoquent des saignements ou des thromboses.

Utilisation en thérapeutique

14 Un animal à qui l’on injecte du venin produit des anticorps qui le protègent contre des administrations ultérieures de venin. Calmette, à la fin du siècle dernier, a exploité cette propriété immunologique pour fabriquer les sérums antivenimeux contre les envenimations, sérums qui constituent aujourd’hui la seule thérapeutique spécifique véritablement efficace [Chippaux et Goyffon, 1998].

15 Galien, au iie siècle, utilisait déjà les abeilles pour soulager les rhumatismes. La Forapin®, extraite du venin d’abeille, a longtemps été prescrite comme anti-inflammatoire. L’action du venin d’abeille sur l’hypophyse conduit à une augmentation des corticoïdes sanguins, ce qui peut expliquer cet effet anti-inflammatoire et antalgique. Ce produit a été retiré du commerce en 2002, en raison probablement des effets indésirables dus à une purification insuffisante du principe actif.

16 Commercialisées à partir des années trente, les préparations analgésiques contenant des venins de Naja ou de Crotalus durissus terrificus ont disparu dans les années soixante. Les effets indésirables étaient relativement importants. Cette indication pourrait revenir grâce à une purification du principe actif présent, notamment, dans le venin du cobra royal (Ophiophagus hannah) et appelée pour cela l’hannalgésine [Pu et al., 1995]. Les conotoxines, isolées des cônes (mollusques gastéropodes marins), inhibent le flux de calcium à travers la membrane des neurones sensoriels de la moelle épinière, ce qui induit une analgésie durable. Leur avantage sur les morphiniques, outre une efficacité plus importante, est l’absence d’accoutumance et d’effets indésirables sur la conscience et l’éveil procurant un confort appréciable [Deligeorges, 1998]. L’une d’elles, la Ziconotine® produite par synthèse chimique depuis le début des années quatre-vingt-dix, est en attente d’une autorisation de la Food and Drug Administration en vue d’une indication antalgique et anti-inflammatoire. Les venins de cobra (neurotoxine postsynaptique), plus rarement ceux de crotales (neurotoxine présynaptique), ont également été prescrits comme anticonvulsifs. Les neurotoxines, dont l’action inhibitrice sur le récepteur cholinergique empêche le passage de l’influx nerveux et provoque une paralysie musculaire, sont utilisées en thérapeutique. Celles dont la diffusion dans l’organisme est faible ou nulle, comme la toxine botulique [Jedynak, 2001], servent à induire une paralysie localisée et résolutive. L’indication originelle était essentiellement ophtalmologique (traitement du strabisme). Elle s’est ensuite étendue aux spasmes oculo-faciaux, aux torticolis spasmodiques, puis aux contractures musculaires des membres. Répété, le traitement permet d’obtenir une atrophie musculaire limitant la récidive. D’utilisation délicate, cette thérapeutique palliative devrait être réservée aux affections sévères ou chroniques. Plus récemment, une utilisation en cosmétologie, d’ailleurs controversée et discutable, s’est développée. Le Botox®, qui vient de recevoir l’autorisation de mise sur le marché en France, efface les ridules frontales et péri-oculaires en paralysant les muscles peauciers. Certaines conotoxines, notamment l’ ?-conotoxine, est proposée comme anticonvulsivant dans le traitement d’épilepsies rebelles.

17 À l’inverse, d’autres toxines de cônes [Landousy, 1999] ou des alcaloïdes de Dendrobates comme la Pumilitoxine [Myers et Daly, 1983] favorisent la libération du calcium intracellulaire ou ralentissent sa pénétration, ce qui augmente la force et la durée des contractions musculaires. De telles neurotoxines pourraient servir au traitement symptomatique des déficits de la contraction musculaire, comme dans la sclérose en plaques. La notexine, qui est une neurotoxine présynaptique isolée de Notechis scutatus (Elapidae australien) détruisant les terminaisons nerveuses, est utilisée en traitement local pour éliminer les neurones altérés observés dans les myopathies congénitales et permettre ainsi une régénération à partir de cellules nerveuses saines [Senior, 1999].

18 Les accidents vasculaires cérébraux entraînent une baisse de l’oxygénation de territoires entiers du cerveau par interruption de la vascularisation locale. L’absence d’oxygénation déclenche une cascade de réactions touchant les mécanismes responsables de la transmission de l’influx nerveux : échanges ioniques transmembranaires, notamment le calcium, et libération du glutamate. Ce médiateur chimique de l’influx nerveux, particulièrement abondant au niveau du cerveau, régule la plupart des fonctions cérébrales. Les variations pathologiques de concentrations, inhibition ou libération excessives, sont à l’origine de troubles sévères comme la maladie d’Alzheimer, la chorée de Huntington et certaines formes d’épilepsie. Le contrôle de cet enchaînement de réactions métaboliques pourrait constituer un traitement efficace [Kobayashi et al., 1992]. Les ?-conotoxines, purifiées à partir du venin de cône, inhibent spécifiquement les canaux calcium de cellules du système nerveux central, bloquant ainsi la libération du glutamate. Certains peptides des venins de guêpe, les philanthotoxines, interviennent également sur les récepteurs du glutamate.

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19 Les intégrines sont des protéines présentes dans la membrane cellulaire favorisant l’adhésion des cellules entre elles pour constituer le tissu de base d’un organe. C’est aussi grâce à elles que les plaquettes sanguines s’agrègent entre elles pour former le caillot sanguin. Dans les venins de Viperidae, notamment, il existe des désintégrines qui inhibent l’adhésion cellulaire et peuvent être mise à profit dans de nombreuses circonstances, notamment certaines pathologies thrombo-emboliques dues à l’agrégation plaquettaire. L’échistatine, extraite du venin d’Echis carinatus, est proposée sous le nom d’aggrastat (Tirofiban®) dans la prévention des thromboses au cours de la maladie angoreuse.

20 L’utilisation des désintégrines dans le traitement de l’inflammation, de la reperméabilisation vasculaire après une thrombose ou des métastases cancéreuses sont également à l’étude [Senior, 1999]. La lébécétine, extraite du venin d’une vipère nord-africaine et proche-orientale (Macrovipera lebetina), fait l’objet de recherche expérimentale en vue d’empêcher les métastases du mélanome, qui constituent justement toute la gravité de ce cancer de la peau dont la fréquence est en augmentation.

21 Les toxines et alcaloïdes extraits des ascidies, invertébrés marins, présentent une forte toxicité cellulaire [Watters et Brenk, 1993]. L’un d’entre eux, la didemnine B, fait l’objet d’essais cliniques de chimiothérapie anticancéreuse et de contrôle de l’immunité dans le cadre de greffe d’organe.

22 L’utilisation des venins comme agents hémostatiques remonte à la fin du xviiie siècle lorsque, en 1767, Fontana a décrit les effets coagulants du venin de vipère. Les venins complets, plus ou moins dilués, de plusieurs vipères ou crotales (Agkistrodon, Notechis, Cerastes, Bothrops) ou de certains cobras ont été employés pour traiter les hémorragies spontanées ou accidentelles dans l’hémophilie, les traumatismes ou encore diverses pathologies de l’hémostase. Une meilleure identification des composants du venin actifs sur la coagulation sanguine et, surtout, le développement des techniques de purification ont conduit à la commercialisation de plusieurs spécialités pharmaceutiques.

23 Les enzymes thrombiniques présents dans les venins de serpents se substituent à la thrombine, l’un des principaux facteurs plasmatiques qui assurent la formation du caillot. Toutefois, ces enzymes thrombiniques n’agissent pas de la même façon que la thrombine et, le plus souvent, produisent un caillot éphémère et friable, propriété très appréciée en thérapeutique. Actuellement, la Reptilase® et la Bothropase®, enzymes thrombiniques extraites du venin de Bothrops jararaca, sont commercialisées comme agents hémostatiques en traitement local. Leur importance en thérapeutique, réduite depuis le développement des traitements de substitution et l’utilisation de thrombine naturelle d’origine humaine ou bovine, pourrait revenir en raison de contaminations par des agents infectieux non conventionnels (encéphalite spongiforme bovine), des virus de l’hépatite ou celui de l’immunodéficience humaine… L’ancrod, extrait du venin d’un crotale asiatique (Calloselasma rhodostoma), utilisé depuis longtemps comme hémostatique sous le nom d’Arvin®, est aujourd’hui proposé comme antithrombotique sous le nom de Viprinex®. En effet, après la courte phase de coagulation, les enzymes thrombiniques favorisent la disparition des facteurs de l’hémostase et les processus de régulation entraînant une période d’incoagulabilité durable.

24 La thrombine est employée en chirurgie comme suture biologique pour obtenir l’adhésion de deux surfaces cellulaires. Son action catalytique en même temps que la formation du réseau de fibrine permettent la formation in situ de la fibrine avec les protéines tissulaires. Les risques de contamination de la thrombine naturelle font préférer les enzymes thrombiniques de venins de Viperidae. Depuis 1995, on se sert du Vivostat® (batroxobine), extrait du venin de fer de lance sud-américain (Bothrops moojeni) en chirurgie [Senior, 1999]. La batroxobine est mise à incuber avec le sérum du patient. Le caillot de fibrine est d’abord débarrassé de la batroxobine, puis remis en solution pour être appliqué sur la plaie où la polymérisation est immédiate. Ce type de suture biologique présente l’intérêt d’être diffus, résistant, rapide, résorbable et propre.

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25 Une substance de faible poids moléculaire isolée d’un Bothrops sud-américain provoque simultanément une vasodilatation importante et l’inhibition d’un activateur physiologique de la pression artérielle. Cette substance agit donc sur deux registres pour entraîner une baisse rapide et durable de la pression artérielle. Les médicaments qui ont été synthétisés sur le modèle de cette molécule (Captropril®, Lopril®, Captolane®) constituent un traitement de fond de l’hypertension artérielle d’autant plus apprécié qu’ils ne présentent pas d’effet rebond, l’un des effets indésirables sérieux de ce type de traitement.

26 Le monstre de Gila, un lézard venimeux des déserts nord-américains, sécrète un groupe de petites protéines (les extendines) qui stimulent la production d’insuline par le pancréas [Harvey, 2002]. Cet effet est durable et pourrait traiter le diabète non insulinodépendant. De plus, certaines extendines injectées à très faible dose dans les ventricules cérébraux causent, chez les rongeurs, un amaigrissement significatif, ce qui laisse envisager leur emploi dans le traitement de l’obésité congénitale.

27 Responsable des réactions inflammatoire et allergique, le complément sérique joue un rôle essentiel dans le phénomène de rejet de greffe. Le facteur du venin de cobra, ou cvf, active le complément sérique et entraîne sa disparition progressive du sang. Cette propriété est exploitée expérimentalement pour induire un état de tolérance lors de la transplantation d’organe. La dystrophie musculaire, qui est la conséquence d’une destruction des fibres musculaires, peut être traitée par une injection de cellules embryonnaires de muscle. L’administration de cvf 24 heures avant le traitement facilite la reconstitution de muscles atteints de dystrophie musculaire. En outre, des transplantations de xénogreffes, notamment de porc, ont été significativement prolongées chez les animaux préalablement traités par du cvf.

28 De nombreuses substances animales sont bactéricides ; leur intérêt s’accroît fortement avec le développement des résistances aux antibiotiques. Un nouvel antimicrobien appartenant à la famille des macrolides a été isolé du venin d’ascidie. La mélittine provient du venin d’abeille. D’autres peptides antibactériens ou antiparasitaires ont été isolés de venin ou d’hémolymphe de scorpions (défensines : antibiotiques potentiels à large spectre) et des sécrétions cutanées de batraciens.

29 À côté des utilisations thérapeutiques, il faut signaler que de nombreux venins de scorpions, araignées et guêpes servent de modèles pour la mise au point d’insecticides remarquablement efficaces et spécifiques [Callec et Callec, 1985]. Les « insect-toxins » s’attaquent le plus souvent à des récepteurs propres aux arthropodes, parfois même à des structures moléculaires présentes dans des groupes zoologiques très limités, ce qui réduit le risque de toxicité sur la faune non cible ou l’apparition d’une résistance chez d’autres organismes.

30 La richesse des venins d’animaux constitue un exemple remarquable de la biodiversité. La spécificité et la puissance des molécules décrites permettent de comprendre de nombreux mécanismes biologiques et représentent un apport considérable à la médecine, tant aux plans diagnostique que thérapeutique. Dans ce dernier domaine, il semble que l’on ne soit encore qu’au commencement des possibilités qui nous sont offertes. Au début des années 2000, pas moins de 212 brevets (dont 154 concernant les venins de serpents, 28 ceux d’araignées, 16 de scorpions et 4 de guêpes), avaient été déposés en vue d’une utilisation thérapeutique [Palma, 2000]. Grâce à une maîtrise parfaite de la purification des constituants actifs, la limite principale de l’utilisation des venins n’est plus leur toxicité ou leurs effets indésirables. En revanche, ces composés sont pour la plupart des protéines facilement attaquées par les mécanismes de défense de l’organisme, notamment comme la protéolyse non spécifique et la fabrication des anticorps. L’espoir, aujourd’hui, vient de nouvelles stratégies de recherche [Stöcklin et Favreau, 2002]. Dans un premier temps, le criblage des molécules permet l’inventaire des structures moléculaires efficaces et l’identification de leurs fonctions. Ensuite, grâce à l’analyse combinatoire structure-fonction, on peut caractériser le plus petit arrangement moléculaire actif qui, reproduit par synthèse chimique, constituera un médicament puissant. Le chemin parcouru est long depuis l’usage des animaux toxiques dans l’Antiquité, dérivé essentiellement de la représentation de l’animal dans l’imaginaire individuel et collectif, jusqu’à l’emploi rationnel de substances définies dans le cadre de la médecine expérimentale. ?

Note [1]> La coagulation sanguine, qui maintient le sang dans les vaisseaux ou limite son effusion en cas de plaie vasculaire, est la conséquence d’une cascade de réactions enzymatiques permettant l’emprisonnement des cellules sanguines (plaquettes, globules blancs et rouges) au sein d’un réseau fibrineux qui constitue le caillot. À côté des facteurs protéiques présents sous forme soluble dans le sang, comme la fibrine qui constitue la trame du caillot et la thrombine qui active sa formation, il existe d’autres cofacteurs dans le sang circulant ou dans les parois des vaisseaux : glycoprotéines, phospholipides, calcium. Après quelques jours, la phase terminale de l’hémostase conduit à la destruction physiologique du caillot pour rétablir la circulation sanguine normale.

Mis en ligne sur Cairn.info le 03/10/2007 - https://doi.org/10.3917/ethn.043.0419

Source : https://www.cairn.info/revue-ethnologie-francaise-2004-3-page-419.htm

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H.
Les virus et l’infection par les virus – Cours de biochimie – Université d’Angers

Introduction

Les virus sont des parasites de tous les types de vie cellulaire car ils ne peuvent pas se reproduire. Ils infectent une cellule hôte et utilise sa machinerie pour produire d’autres particules de virus.

La particule virale infectieuse, appelée virion, est constituée d’un acide nucléique (ADN ou ARN) entouré d’une enveloppe protéique, la capside, constituée de nombreux exemplaires d’un ou plusieurs types de protéines.

Photo > Source : Callaway E. (2017) - Animated Healthcare Ltd.

Les virus représentent la forme de vie la plus abondante et la plus diverse sur Terre. Ils peuvent infecter tous types d’organismes (vertébrés et invertébrés, plantes, champignons, bactéries, archées).

Les virus qui infectent les bactéries sont appelés bactériophages ou phages : ils représentent la forme biologique la plus abondante dans la biosphère avec environ 4,8 1031 phages (10 fois plus nombreux que les bactéries) et une biomasse estimée à 200 millions de tonnes.

Les océans (environ 70% de la surface de la Terre) représentent le principal réservoir de virus : chaque mL d’eau de mer contient environ 107 - 108 phages et environ 1023 infections par des phages se produisent chaque seconde.

Les virus des archées jouent un rôle majeur dans la formation des sédiments océaniques en tuant leurs hôtes : cela entraîne la libération de 3 à 5 108 tonnes de carbone par an.

L’intestin des mammifères est également densément peuplé : 1013 - 1014 bactéries et jusqu’à 108 particules virales (la plupart étant des bactériophages) par gramme de matière fécale (les phages d’Escherichia coli dominant : 103 - 104 phages chez l’homme et jusqu’à 107 chez la vache et le porc).

Il est admis que les virus sont polyphylétiques et différents scénarios quant à leur origine ont été envisagés :

  • Une évolution à partir d’éléments génétiques primordiaux pré-cellulaires.
  • A l’inverse, une régression d’ancêtres cellulaires.
  • La ’fuite’ de gènes d’hôtes d’origine qui auraient acquis une autonomie de réplication partielle et auraient été transformés en éléments génétiques parasitaires.
    L’étude des virus de plantes est à l’origine des premières expériences de biologie moléculaire. En 1935, Wendell Stanley (co-lauréat avec John Howard Northrop du Prix Nobel de chimie en 1946 ’for their preparation of enzymes and virus proteins in a pure form’) a purifié et partiellement cristallisé le virus de la mosaïque du tabac (dont il attaque les feuilles).

Suite des rubriques du cours ;

1. Introduction2. Exemples de classification des virus - Les virus géants3. Entrée des virus enveloppés dans la cellule hôtea. L’enveloppe

b. Incorporation des glycoprotéines dans l’enveloppe virale

c. Protéines de fusion virales et fusion [enveloppe du virus - membrane de l’hôte]

d. Les peptides de fusion

e. Incidence du pH des endosomes sur la fusion des membranes 4. Entrée des virus non enveloppés dans la cellule hôtea. Modification subséquente de la membrane par les protéines de la capside des virus non enveloppés

b. Mécanismes de perturbation des membranes pour la libération du contenu de la capside

c. Cas des bactéries Gram(-)5. Intégration du génome viral6. Réplication et transcription du génome viral, traduction des protéines viralesa. Exemple du virus de la grippe (influenza virus)

b. Exemple du virus HIV-17. La capsidea. Généralités

b. Le repliement ’jelly roll

c. Le nombre de triangulation T

d. Description de quelques protéines de capsides

  8. Assemblage de la capside et empaquetage du génomea. Illustration : modèle de morphogenèse d’entérovirus

b. Illustration : modèle pour l’assemblage de la capside et l’empaquetage des adénovirus

c. Illustration : capside pré-formée et complexe ’portail’ des bactériophages9. Sortie du génome viral du noyau de la cellule hôtea. Export du génome par les pores nucléaires et une protéine navette

b. Export par remodelage des membranes nucléaires (’nuclear egress’)

c. Autres virus enveloppés : sortie avec les machineries ESCRT

d. Perturbation de l’enveloppe nucléaire10. Bourgeonnement et sortie de la cellule hôte avec les machineries ESCRT11. La maturation des virionsa. La transcriptase inverse des rétrovirus

b. Maturation des poly-protéines Gag-Pol et Gag12. Lysogénie et lyse13. Arbitrage entre lysogènie (voie latente) et voie lytique14. Les protéines du virus Ebola15. Médicaments antiviraux et développement de nouveaux antivirauxa. Exemples de quelques médicaments antiviraux

b. Autres modes de défense anti-virale

c. Apport des méthodes d’apprentissage profond16. Liens Internet et références bibliographiques

Ce cours est un aperçu de l’ensemble des connaissances en virologie. En effet, détailler les spécificités de toutes les étapes du cycle de vie de chaque classe de virus, et ce, pour tous les types de cellules infectées (animaux (mammifères, homme), plantes, bactéries Gram+ et Gram-, ...) est l’objet d’ouvrages spécialisés.

Malgré tout, en focalisant sur les principes des interactions de certains couples [virus - cellule hôte], ce cours décrit les caractéristiques fondamentales des virus et de l’infection virale.

Essayez avec cette orthographe : www.univ-angers.fr

Université Angers

Présentation | Association New Caledonia Life

Source du cours : http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/TexteTD/5TDBioCellL1/1TDComparProEucar/3Figures/3InfectionVirale/1InfectionBacVirus.htm

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I.
Définitions de Nucléotide et de Ribonucléotide selon Wikipédia

Nucléotide - Un nucléotide est une molécule organique complexe dont l’hydrolyse

https://download.vikidia.org/vikidi... fournit au moins une molécule d’ose (sucre). Il est composé de trois parties : une base nucléique variable ; un sucre à cinq atomes de carbone, et un groupement phosphate identique pour les nucléotides de l’ADN et de l’ARN.

Ce sont les éléments de base d’un acide nucléique. Il existe à l’état naturel deux grandes catégories d’acides nucléiques, qui ont trois bases azotées communes : les acides désoxyribonucléiques (ADN) et les acides ribonucléiques (ARN).

https://upload.wikimedia.org/wikipe...

Tableau comparatif de la composition des acides nucléiques

Sources : Dossier sur les acides nucléiques - https://fr.vikidia.org/wiki/Nucl%C3%A9otide

Ribonucléotide - NB. Ne doit pas être confondu avec Ribonucléoside. Un ribonucléotide comprend une base nucléique (adénine, guanine, cytosine ou uracile), un ribose et un ou plusieurs groupements phosphates (un à trois). Il peut être retrouvé sous forme libre dans la cellule, notamment en tant qu’ATP (adénosine triphosphate), qui est la forme cellulaire universelle de stockage d’énergie, mais aussi sous forme de GTP, UTP ou CTP. Dans l’ARN (acide ribonucléique), les ribonucléotides sont enchaînés les uns à la suite des autres (par des liaisons dites 5’-3’ phosphodiester).

Le plus souvent, dans un ARN, on ne trouve que quatre bases fondamentales : A, G, C et U, mais les ribonucléotides peuvent comporter des bases atypiques, comme la thymine (T, qu’on retrouve généralement dans l’ADN, associée à un désoxyribonucléotide) ou l’inosine (I).

Voir aussi : Ribonucléoside Nucléotide Nucléoside Base nucléique Ribose

Source : https://fr.wikipedia.org/wiki/Ribonucl%C3%A9otide

A RibonucleotideNucleotide Structure - Source

Ribonucléotide

A Ribonucleotide.Note the phosphate group attached to the 5’ carbon of the ribose and the nitrogenous base, in this case uracil, attached to the 1’ carbon.Un ribonucléotide. Notez le groupe phosphate attaché au carbone 5 ’du ribose et la base azotée, dans ce cas l’uracile, attaché au carbone 1’. Source

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Introduction

Ce dossier propose de prendre connaissance de résultats scientifiques récents en virologie : ils concernent un ribonucléotide antiviral naturel qui est codé par le génome humain, donc à l’intérieur des cellules du corps humain, et qui empêche les virus de s’y répliquer.

Voir en annexe
l’introduction d’un article de Wikipédia sur la notion de réplication virale qui consiste à reproduire et multiplier les virus, y compris le coronavirus causant la pandémie de COVID-19 et qui est – comme les virus de la grippe – un virus à ARN, parfois appelé ribovirus, « qui est un virus dont le matériel génétique est constitué d’ARN. Cet acide nucléique est généralement monocaténaire (ssRNA), mais peut également être bicaténaire (dsRNA)2. Les virus à ARN peuvent provoquer diverses maladies humaines telles que la maladie à virus Ebola, le SRAS, la grippe, l’hépatite C, la fièvre du Nil occidental, la poliomyélite, la rougeole ou encore la COVID-19… » - Source

Mais tout d’abord, des documents ont été sélectionnés dans la rubrique ‘définitions préalables’ dont le contenu est accessible ici. On y trouve spécialement les sujets suivants : la description brève des analogues nucléotidiques ; les propriétés et les différences entre les cellules procaryotes et les cellules eucaryotes ; trois extraits documentaires qui abordent les interférons sous des angles différents ; une introduction sur la vipérine et les divers venins animaux qui sont employés dans la recherche biologique (un long article) ; les détails sur les virus et l’infection par des virus ; enfin, un rappel de la définition biochimique imagée d’un nucléotide et d’un ribonucléotide, en comparaison.

Les articles choisis dans ce dossier comprennent la traduction de 6 articles sur : un ribonucléotide antiviral naturel qui est codé par le génome humain ; la découverte du fonctionnement d’un gène antiviral qui pourrait constituer la base de nouveaux médicaments puissants ; la fabrication à l’intérieur du corps humain d’un composé qui empêche les virus de se répliquer (de se reproduire) ; une protéine cellulaire qui synthétise un certain ribonucléotide qui a des propriétés antivirales ; la production d’une variété de molécules antivirales à partir de la toxine de serpent via un procaryote : des bactéries qui peuvent être activement essentielles pour contribuer, grâce à la synthèse des molécules antivirales, à la guérison des malades affectés par la pandémie de COVID-19 (due à un coronavirus), mais aussi d’autres pathologies virales.

Enfin, est donné l’accès à un article de vulgarisation scientifique de la journaliste Camille Gaubert, (photo), diffusé par ‘Sciences et Avenir’ et dont le titre est : « Le salut viendra-t-il de la ‘vipérine’, protéine antivirale humaine... et bactérienne ?

Les documents sélectionnés pour ce dossier sont classés et accessibles dans le sommaire ci-après.

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Sommaire

1. Un ribonucléotide antiviral naturel codé par le génome humain – Traduction par Jacques Hallard – Titre original : A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome

2. Des scientifiques découvrent le fonctionnement du gène antiviral - La découverte pourrait constituer la base de nouveaux médicaments puissants – traduction par Jacques Hallard – Titre d’origine : Scientists discover how antiviral gene works - Finding could form the basis for potent new drugs – 22 juin 2018

3. Un composé fabriqué à l’intérieur du corps humain empêche les virus de se répliquer – Traduction par Jacques Hallard – Titre d’origine : Compound made inside human body stops viruses from replicating – Diffusion par ScienceDaily - Date : 20 juin 2018

4. Une protéine cellulaire qui synthétise un ribonucléotide antiviral – Traduction par Jacques Hallard – Titre original : A cell protein that synthesizes an antiviral ribonucleotide - 27 septembre 2018 – Par Vincent Racaniello

5. La toxine de serpent via un procaryote peut produire une variété de molécules antivirales – Traduction par Jacques Hallard - Auteur : Xiao Ke robot – Publié le 18 septembre 2020 à 15:45:18 - Titre d’origine :原核生物的蛇毒素能够产生多种抗病毒分

6. Recherche scientifique israélienne : les bactéries peuvent être essentielles pour guérir le coronavirus et d’autres virus – Traduction par Jacques Hallard – Auteur : Nathan Jeffay – Titre original : Israeli research : Bacteria may be key to curing coronavirus and otherviruses - Likening finding to discovery of antibiotics, researcher says it ‘could lead to drugs that cure various viruses’ and ‘maybe even this one’ – Date 17 septembre 2020 5:05 pm

7. Le salut viendra-t-il de la ‘vipérine’, protéine antivirale humaine... et bactérienne ? Par Camille Gaubert le 19.09.2020 à 15h00 - Document ‘sciencesetavenir.fr’

Annexe - Introduction d’un article de Wikipédia sur la notion de réplication virale

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1.
Un ribonucléotide antiviral naturel codé par le génome humain – Traduction par Jacques Hallard – Titre original : A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome – Auteurs : Anthony S. Gizzi, Tyler L. Grove, Jamie J. Arnold, Joyce Jose, Rohit K. Jangra, Scott J. Garforth, Quan Du, Sean M. Cahill, Natalya G. Dulyaninova, James D. Love, Kartik Chandran, Anne R. Bresnick, Craig E. Cameron & Steven C. Almo – Source : Nature volume 558, pages610–614(2018) - Published : 20 June 2018 - Metrics details - A Publisher Correction to this article was published on 06 July 2018 - An Author Correction to this article was published on 16 June 2020 - This article has been updated

Abstract - Viral infections continue to represent major challenges to public health, and an enhanced mechanistic understanding of the processes that contribute to viral life cycles is necessary for the development of new therapeutic strategies1. Viperin, a member of the radical S-adenosyl-l-methionine (SAM) superfamily of enzymes, is an interferon-inducible protein implicated in the inhibition of replication of a broad range of RNA and DNA viruses, including dengue virus, West Nile virus, hepatitis C virus, influenza A virus, rabies virus2 and HIV3,4. Viperin has been suggested to elicit these broad antiviral activities through interactions with a large number of functionally unrelated host and viral proteins3,4. Here we demonstrate that viperin catalyses the conversion of cytidine triphosphate (CTP) to 3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP (ddhCTP), a previously undescribed biologically relevant molecule, via a SAM-dependent radical mechanism. We show that mammalian cells expressing viperin and macrophages stimulated with IFNα produce substantial quantities of ddhCTP. We also establish that ddhCTP acts as a chain terminator for the RNA-dependent RNA polymerases from multiple members of the Flavivirus genus, and show that ddhCTP directly inhibits replication of Zika virus in vivo. These findings suggest a partially unifying mechanism for the broad antiviral effects of viperin that is based on the intrinsic enzymatic properties of the protein and involves the generation of a naturally occurring replication-chain terminator encoded by mammalian genomes. Source : https://www.nature.com/articles/s41586-018-0238-4

Résumé - Les infections virales continuent de représenter des défis majeurs pour la santé publique, et une meilleure compréhension mécaniste des processus qui contribuent aux cycles du développement viral est nécessaire pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La vipérine, un membre du radical S-adénosyl-l-méthionine (SAM) de la superfamille d’enzymes, est une protéine inductible par l’interféron qui est impliquée dans l’inhibition de la réplication d’un large éventail de virus à ARN et à ADN, y compris le virus de la dengue, le virus du Nil occidental, le virus de l’hépatite C, le virus de la grippe A, le virus de la rage2 et le VIH.

Il a été suggéré que la vipérine suscite ces vastes activités antivirales par le biais d’interactions avec un grand nombre de protéines virales et d’hôtes fonctionnellement indépendants. Nous démontrons ici que la vipérine catalyse la conversion du cytidine triphosphate (CTP) en 3ʹ-désoxy-3′, 4ʹ -didehydro-CTP (ddhCTP), une molécule biologiquement pertinente non décrite auparavant, via un mécanisme radical dépendant de la SAM. 

Nous montrons que les cellules de mammifères, exprimant la vipérine et le macrophage, stimulés avec l’IFNα, produisent des quantités substantielles de ddhCTP. Nous établissons également que ddhCTP agit comme un terminateur de chaîne pour les ARN polymérases ARN-dépendantes de plusieurs membres du genre Flavivirus, et montrent que ddhCTP inhibe directement la réplication du virus Zika in vivo.

Ces résultats suggèrent un mécanisme partiellement unificateur pour les effets antiviraux larges de la vipérine qui est basé sur les propriétés enzymatiques intrinsèques de la protéine et implique la génération d’un terminateur de chaîne de réplication naturel codé par des génomes de mammifères.

Nature

Fichier:Nature journal logo.svg — Wikipédia

Tous les détails sont à voir sur ce site : https://www.nature.com/articles/s41586-018-0238-4

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2.
Des scientifiques découvrent le fonctionnement du gène antiviral - La découverte pourrait constituer la base de nouveaux médicaments puissants – traduction par Jacques Hallard – Titre d’origine : Scientists discover how antiviral gene works - Finding could form the basis for potent new drugs – 22 juin 2018Source de la référence : Albert Einstein College of Medicine

Résumé : On sait depuis des années que les êtres humains et les autres mammifères possèdent un gène antiviral appelé RSAD2 qui empêche une gamme remarquable de virus de se multiplier. Maintenant, les chercheurs ont découvert le secret du succès du gène : l’enzyme qu’il code génère un composé qui empêche les virus de se multiplier. Le composé nouvellement découvert offre une nouvelle approche pour attaquer de nombreux virus pathogènes.

Texte - On sait depuis des années que les êtres humains et les autres mammifères possèdent un gène antiviral appelé RSAD2 qui empêche une gamme remarquable de virus de se multiplier. Aujourd’hui, des chercheurs de l’Albert Einstein College of Medicine, qui fait partie de Montefiore, ont découvert le secret du succès de ce gène : l’enzyme pour laquelle il code génère un composé qui empêche les virus de se répliquer. Le nouveau composé, décrit dans l’édition en ligne d’aujourd’hui de la revue ‘Nature’, offre une nouvelle approche pour attaquer de nombreux virus pathogènes.

« La nature nous a donné un modèle pour créer un composé antiviral puissant et sûr », déclare le chef de l’étude Steven C. Almo, Ph.D., professeur et président de biochimie, professeur de physiologie et de biophysique et titulaire de la chaire de la Wollowick Family Foundation sur la sclérose en plaques et Immunologie à Einstein. Le Dr Almo et ses collègues d’Einstein et de la Pennsylvania State University ont découvert que le composé, appelé ddhCTP, perturbe le mécanisme de réplication du virus Zika. La prochaine étape consiste à tester le composé contre un large éventail de virus.

Le Dr Almo prédit que des modifications du ddhCTP pourraient le rendre encore plus puissant. De plus, dit-il, « les médicaments à base de ce composé peuvent avoir un profil d’innocuité favorable. Nous vivons avec le ddhCTP depuis des millions d’années et des mécanismes ont été développés il y a longtemps pour l’empêcher d’interférer avec la réplication de nos propres cellules. Tyler Grove, Ph.D., professeur adjoint de recherche dans le laboratoire du Dr Almo, et Anthony Gizzi, qui a reçu son doctorat d’Einstein en mai, sont les co-auteurs principaux de l’étude.

Trouver comment les virus sont vaincus

Les cellules de mammifères qui sont infectées par des virus et d’autres agents pathogènes libèrent des protéines de signalisation appelées interférons. Les interférons déclenchent à leur tour l’expression de centaines de gènes, dont RSAD2, le gène qui code pour l’enzyme vipérine (abréviation de ’virus inhibitory protein) , associé au réticulum endoplasmique, inductible par l’interféron ’). Des études ont montré que l’expression de la vipérine inhibe un large spectre de virus pathogènes, dont l’hépatite C, la rage et le VIH-1.

Les chercheurs avaient proposé plusieurs théories sur la façon dont la vipérine exerce ses effets antiviraux, mais la façon dont elle agissait était un mystère. L’étude actuelle révèle que la vipérine catalyse la conversion d’un nucléotide appelé CTP (cytidine triphosphate) en un composé structurellement similaire, ou analogue : le nucléotide ddhCTP - une molécule jusqu’alors non décrite qui sabote la réplication virale.

De nombreux virus utilisent le CTP comme élément constitutif pour synthétiser les nouveaux brins de matériel génétique dont ils ont besoin pour se répliquer. La conversion du CTP en son analogue, le ddhCTP, met une clé à molette dans la capacité du virus à copier son génome. La structure de l’analogue ne diffère que légèrement des CTP - mais la différence est suffisante pour arrêter la réplication virale.

Les collègues du Dr Almo à la ‘Pennsylvania State University’ ont montré dans des études de laboratoire que le ddhCTP était très efficace pour inhiber la réplication de trois souches différentes du virus Zika - un virus transmis par les moustiques qui provoque une infection pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement. « Selon nos études enzymologiques », explique le Dr Almo, « nous pensons que le ddhCTP pourrait être capable d’inhiber tous les flavivirus, une classe de virus qui comprend le Zika ainsi que la dengue, le Nil occidental, la fièvre jaune, l’encéphalite japonaise et l’hépatite C ».

Une plateforme prometteuse pour de nouveaux médicaments

Le Dr Almo dit que le ddhCTP semble être « un échafaudage médicamenteux complètement nouveau pour la conception de médicaments antiviraux. Nous espérons pouvoir générer des variantes de cette molécule qui seront encore plus efficaces », ajoute-t-il. « Ces médicaments seraient basés sur une molécule naturelle, de sorte qu’ils pourraient avoir peu d’effets hors cible - un problème commun avec les analogues de nucléotides artificiels, qui peuvent être efficaces mais aussi assez toxiques ».

L’étude a été financée par des subventions des ‘National Institutes of Health’ (R21 AI133329, P01 GM118303-01, U54 GM093342, U54 GM094662, R01 AI045818), des fonds de démarrage de la ‘Pennsylvania State University’ et de la Price Family Foundation’.

Les Drs Gizzi, Grove, Arnold, Cameron et Almo sont co-inventeurs d’une demande de brevet provisoire américaine (n ° 62/548 425) qui incorpore les découvertes décrites dans ce manuscrit.

Informations utilisées : Materials provided by Albert Einstein College of Medicine. Note : Content may be edited for style and length.

Référence de l’article : Anthony S. Gizzi, Tyler L. Grove, Jamie J. Arnold, Joyce Jose, Rohit K. Jangra, Scott J. Garforth, Quan Du, Sean M. Cahill, Natalya G. Dulyaninova, James D. Love, Kartik Chandran, Anne R. Bresnick, Craig E. Cameron, Steven C. Almo. A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome. Nature, 2018 ; DOI : 10.1038/s41586-018-0238-4

Pour citer cet article : MLA APA Chicago - Albert Einstein College of Medicine. ’Scientists discover how antiviral gene works : Finding could form the basis for potent new drugs.’ ScienceDaily. ScienceDaily, 22 June 2018. <www.sciencedaily.com/releases/2018/...> .

Compound Made Inside Human Body Stops Viruses from Replicating

June 20, 2018 — A team of researchers has identified the mode of action of viperin, a naturally occurring enzyme in humans and other mammals that is known to have antiviral effects on viruses such as West Nile, ...

Viral Vectors for Gene Transfer Travel Longer Distances in the Brain Than Thought

June 16, 2017 — Gene transfer with laboratory-produced viruses is seen as a hopeful therapy for Alzheimer’s and Parkinson’s patients. A team or researchers investigated how far these viruses spread in the brain and ...

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3.
Un composé fabriqué à l’intérieur du corps humain empêche les virus de se répliquer – Traduction par Jacques Hallard – Titre d’origine : Compound made inside human body stops viruses from replicating – Diffusion par ScienceDaily - Date : 20 juin 2018 – Source de référence : ‘Penn State’ – Site : https://www.sciencedaily.com/releases/2018/06/180620150150.htm

Résumé - Une équipe de chercheurs a identifié le mode d’action de la vipérine, une enzyme naturelle chez l’homme et d’autres mammifères connue pour avoir des effets antiviraux sur des virus tels que le Nil occidental, l’hépatite C, la rage et le VIH. Cette découverte pourrait permettre aux chercheurs de développer un médicament qui pourrait agir comme une thérapie à large spectre pour une gamme de virus, y compris Zika.

Texte - Les médicaments antiviraux les plus récents pourraient tirer parti d’un composé fabriqué non pas par les humains, mais à l’intérieur d’eux. Une équipe de chercheurs a identifié le mode d’action de la vipérine, une enzyme naturelle chez l’homme et d’autres mammifères qui est connue pour ses effets antiviraux sur un grande variété de virus, y compris le Nil occidental, l’hépatite C, la rage et le VIH.

L’enzyme facilite une réaction qui produit la molécule ddhCTP, qui empêche les virus de copier leur matériel génétique et donc de se multiplier. Cette découverte pourrait permettre aux chercheurs de développer un médicament qui induit le corps humain à produire cette molécule et pourrait agir comme une thérapie pour une gamme de virus Un article décrivant l’étude paraîtra en ligne le 20 juin 2018 dans la revue Nature.

« Nous savions que la vipérine avait de vastes effets antiviraux grâce à une sorte d’activité enzymatique, mais d’autres antiviraux utilisent une méthode différente pour arrêter les virus », a déclaré Craig Cameron, professeur et titulaire de la chaire Eberly en biochimie et biologie moléculaire à ‘Penn State’ et auteur : les collaborateurs de l’Albert Einstein College of Medicine, dirigés par les auteurs principaux Tyler Grove et Steven Almo, ont révélé que la vipérine catalyse une réaction importante qui aboutit à la création d’une molécule appelée ddhCTP.

« Notre équipe de ‘Penn State’ a ensuite montré le effets du ddhCTP sur la capacité d’un virus à répliquer son matériel génétique. Étonnamment, la molécule agit de la même manière que les médicaments qui ont été développés pour traiter des virus comme le VIH et l’hépatite C. Avec une meilleure compréhension de la façon dont la vipérine empêche les virus de se répliquer, nous espérons pour pouvoir concevoir de meilleurs antiviraux ».

Un virus coopère généralement avec les éléments constitutifs génétiques de l’hôte pour copier son propre matériel génétique, en incorporant des molécules appelées nucléotides dans de nouveaux brins d’ARN. La molécule ddhCTP imite ces éléments constitutifs nucléotidiques et devient incorporée dans le génome du virus. Une fois incorporée dans un nouveau brin de l’ARN du virus, ces « analogues nucléotidiques » empêchent une enzyme appelée ARN polymérase d’ajouter plus de nucléotides au brin, empêchant ainsi le virus de faire de nouvelles copies de son matériel génétique.

« Il y a longtemps, le paradigme était que pour tuer un virus, vous deviez tuer la cellule infectée », a déclaré Cameron. « Un tel paradigme n’est d’aucune utilité lorsque le virus infecte un type cellulaire essentiel avec une capacité limitée de reconstitution ; le développement d’analogues nucléotidiques qui fonctionnent sans tuer la cellule infectée a tout changé ».

La plupart des analogues nucléotidiques sur le marché sont fabriqués par l’homme, mais l’utilisation de ces médicaments synthétiques comporte souvent des complications. Les nucléotides étant utilisés par de nombreuses protéines et enzymes de la cellule, il existe de nombreuses opportunités pour les analogues d’interférer avec la fonction cellulaire normale.

« L’obstacle majeur au développement de nucléotides antiviraux thérapeutiquement utiles est la présence de cibles involontaires », a déclaré Jamie Arnold, professeur de recherche associé en biochimie et biologie moléculaire à ‘Penn State’ et auteur de l’article. « Par exemple, il y a quelques années, nous avons découvert qu’un nucléotide analogue en cours de développement pour le traitement de l’hépatite C, pourrait interférer avec la production d’ARN dans les mitochondries, organites subcellulaires importants pour la production d’énergie dans les propres cellules du patient. Cela signifie que les personnes souffrant de dysfonctionnement mitochondrial sont prédisposées à tout effet négatif de cette interférence involontaire ».

Cependant, la molécule ddhCTP ne semble pas avoir de cibles involontaires et l’équipe de recherche soupçonne que l’origine naturelle du composé dans le corps humain nécessite qu’il soit non toxique.

« Contrairement à beaucoup de nos médicaments actuels, le ddhCTP est codé par les cellules des humains et d’autres mammifères », a déclaré Cameron. « Nous synthétisons des analogues de nucléotides depuis des années, mais ici, nous voyons que la nature nous a battus à plein régime et a créé un analogue de nucléotide qui peut traiter un virus dans les cellules vivantes et ne présente aucune toxicité à ce jour. S’il y a quelque chose qui va fonctionner, la nature y a probablement pensé en premier. Nous devons juste le trouver ».

Pour vérifier l’efficacité du ddhCTP, l’équipe de recherche a montré que la molécule inhibait les ARN polymérases du virus de la dengue, du virus du Nil occidental et du virus Zika, qui font tous partie d’un groupe de virus appelés Flavivirus. Ensuite, ils ont cherché à savoir si la molécule avait arrêté la réplication de Zika. virus dans les cellules vivantes.

« La molécule a directement inhibé la réplication de trois souches différentes du virus Zika », a déclaré Joyce Jose, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire à Penn State et auteur de l’article. « Elle était aussi efficace contre la souche originale de 1947 qu’elle l’était, contre deux souches de la récente épidémie de 2016. Ceci est particulièrement excitant, car il n’y a pas de traitements connus pour Zika. Cette étude met en évidence une nouvelle voie de recherche sur des composés naturels comme le ddhCTP qui pourraient être utilisés dans de futurs traitements ».

Ensemble, ces résultats démontrent les effets antiviraux prometteurs du ddhCTP sur une large variété de Flavivirus. Cependant, les ARN polymérases du rhinovirus et du poliovirus humains, qui appartiennent à un groupe appelé picornavirus, n’étaient pas sensibles à la molécule. Les chercheurs prévoient d’étudier les structures de la polymérase de ces virus pour mieux comprendre pourquoi les flavivirus sont sensibles au ddhCTP, alors que les picornavirus testés dans cette étude ne le sont pas. Cette enquête peut également offrir des informations sur la façon dont les flavivirus pourraient développer une résistance à la molécule.

« Le développement d’une résistance à un agent antiviral est toujours un problème », a déclaré Cameron. « Avoir une idée de la façon dont la résistance se produit ou être capable de l’empêcher de se produire sera essentiel si cela doit être utilisé comme une thérapie à large spectre ».

Origine de l’information : Materials provided by Penn State. Note : Content may be edited for style and length.

Référence de la publication : Anthony S. Gizzi, Tyler L. Grove, Jamie J. Arnold, Joyce Jose, Rohit K. Jangra, Scott J. Garforth, Quan Du, Sean M. Cahill, Natalya G. Dulyaninova, James D. Love, Kartik Chandran, Anne R. Bresnick, Craig E. Cameron, Steven C. Almo. A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome. Nature, 2018 ; DOI : 10.1038/s41586-018-0238-4

Pour citer cette page : MLA APA Chicago - Penn State. ’Compound made inside human body stops viruses from replicating.’ ScienceDaily. ScienceDaily, 20 June 2018. <www.sciencedaily.com/releases/2018/...> .

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4. Une protéine cellulaire qui synthétise un ribonucléotide antiviral – Traduction par Jacques Hallard – Titre original : A cell protein that synthesizes an antiviral ribonucleotide - 27 septembre 2018 – Par Vincent Racaniello – Site : https://www.virology.ws/2018/09/27/a-cell-protein-that-synthesizes-an-antiviral-ribonucleotide/

(fr) – Certains médicaments antiviraux, comme l’acyclovir pour le traitement des infections à virus herpès simplex, sont des terminateurs de chaîne qui bloquent la synthèse de l’ARN ou de l’ADN. Ce sont des nucléotides modifiés qui peuvent être incorporés dans un brin d’ARN en croissance, mais aucun nucléotide supplémentaire ne peut être ajouté. Étonnamment, une protéine cellulaire a été trouvée qui peut synthétiser des terminateurs de chaîne antiviraux.

VipérineLa vipérine [protéine inhibitrice du virus, associée au réticulum endoplasmique, inductible par l’interféron] est une protéine cellulaire qui inhibe l’infection par une grande variété de virus à ARN et à ADN. Le fonctionnement de la protéine comme antiviral reste obscur, malgré sa découverte en 2001. Mais le mystère vient d’être résolu : la vipérine est une enzyme qui catalyse la synthèse d’un ribonucléotide antiviral.

La synthèse de l’ARNm de la vipérine est activée par l’interféron (IFN), une cytokine induite par une infection virale. Dans les génomes de vertébrés, le gène codant pour la vipérine se trouve toujours à côté du gène codant pour la cytidylate monophosphate kinase 2 (CMPK2). Dans les cellules traitées avec IFN, les gènes de la vipérine et CMPK2 sont transcrits. Parce que CMPK2 modifie un nucléotide, ces résultats suggèrent que la vipérine pourrait avoir une activité similaire.

Pour répondre à cette question, la protéine vipérine a été incubée avec une variété de nucléotides et de désoxynucléotides. On a découvert que la protéine catalysait la conversion du CTP en 3’-désoxy-3 », 4’-didéshydro-CTP (ddhCTP) (schéma ci-dessous). Ce ribonucléoside triphosphate n’avait jamais été trouvé auparavant.

Comme on pouvait s’y attendre pour un nucléotide dépourvu de 3’-hydroxyle, le ddhCTP agit comme un terminateur de chaîne. Le composé inhibe les ARN polymérases de plusieurs virus à ARN, notamment le virus de la dengue, le virus du Nil occidental, le virus Zika et le virus de l’hépatite C. Cependant, la vipérine n’a que légèrement inhibé les ARN polymérases des rhinovirus ou des poliovirus, ce qui montre que toutes les ARN polymérases virales ne sont pas sensibles au ddhCTP.

Lorsqu’il est ajouté aux cellules, le nucléoside synthétique ddhC a traversé la membrane plasmique et a été converti en ddhCTP, et a considérablement inhibé la production de virus Zika infectieux.

Quelle est la fonction de la co-transcription des gènes vipérine et CMPK2 ? CMPK2 semble produire du CTP à partir de CDP, garantissant que la vipérine a suffisamment de substrat pour la production de ddhCTP.

La vipérine est la seule protéine humaine connue capable de produire une petite molécule inhibitrice de la réplication virale. En outre, le ddhCTP n’affecte pas les cellules en culture, ce qui indique qu’il n’inhibe pas les ARN et ADN polymérases de l’hôte. Il est possible que le ddhC, ou un dérivé, ait un potentiel comme antiviral contre plusieurs virus à ARN.

(en) - Some antiviral drugs, like acyclovir for treatment of herpes simplex virus infections, are chain terminators that block RNA or DNA synthesis. They are modified nucleotides that can be incorporated into a growing RNA strand, but no additional nucleotides can be added. Amazingly, a cell protein has been found that can synthesize antiviral chain terminators.

Viperin* is a cell protein that inhibits infection with a wide variety of RNA and DNA viruses. How the protein functions as an antiviral remains obscure, despite its discovery in 2001. But the mystery has just been solved : viperin is an enzyme that catalyzes the synthesis of an antiviral ribonucleotide.

The synthesis of viperin mRNA is turned on by interferon (IFN), a cytokine that is induced by virus infection. In vertebrate genomes, the gene encoding viperin is always found next to the gene encoding cytidylate monophosphate kinase 2 (CMPK2). In cells treated with IFN, both viperin and CMPK2 genes are transcribed. Because CMPK2 modifies a nucleotide, these findings suggested that viperin might have a similar activity.

To answer this question, the viperin protein was incubated with a variety of nucleotides and deoxynucleotides. The protein was found to catalyze the conversion of CTP to 3’-deoxy-3’,4’-didehydro-CTP (ddhCTP) (pictured). This ribonucleoside triphosphate had never before been found.

As might be expected for a nucleotide that lacks a 3’-hydroxyl, ddhCTP acts as a chain terminator. The compound inhibits the RNA polymerases of several RNA viruses, including dengue virus, West Nile virus, Zika virus, and hepatitis C virus. However viperin only slightly inhibited the RNA polymerases of rhinoviruses or polioviruses, showing that not all viral RNA polymerases are sensitive to ddhCTP.

When added to cells, the synthetic nucleoside ddhC crossed the plasma membrane and was converted to ddhCTP, and substantially inhibited the production of infectious Zika virus.

What function does co-transcription of the viperin and CMPK2 genes serve ? CMPK2 appears to produce CTP from CDP, ensuring that viperin has sufficient substrate for the production of ddhCTP.

Viperin is the only known human protein that can produce a small molecule inhibitor of viral replication. Furthermore, ddhCTP does not adversely affect cells in culture, indicating that it does not inhibit host RNA and DNA polymerases. It is possible that ddhC, or a derivative, might have potential as an antiviral against multiple RNA viruses.

*virus inhibitory protein, endoplasmic reticulum-associated, interferon inducible

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5.
La toxine de serpent via un procaryote peut produire une variété de molécules antivirales – Traduction par Jacques Hallard - Auteur : Xiao Ke robot – Publié le 18 septembre 2020 à 15:45:18 - Titre d’origine : 原核生物的蛇毒素能够产生多种抗病毒分子

Site http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2020/9/202092115451882858659.shtm -

Renvoi à un article publié en ligne dans un numéro de la revue ’Nature’

« Récemment, des chercheurs tels que Rotem Sorek de l’Institut Weizmann des Sciences en Israël ont découvert que la toxine de serpent, via des procaryotes, peut produire une variété de molécules antivirales. Ce résultat de recherches a été publié en ligne dans la revue académique internationale ‘Nature’ le 16 septembre 2020 ».

« Les chercheurs ont découvert que les toxines de serpents (eucaryotes) sont dérivées de clades de protéines bactériennes et archéennes et peuvent prévenir l’infection par les phages. La toxine procaryote (pVip) produit un ensemble de ribonucléotides modifiés, y compris le ddhCTP, le ddhGTP et le ddhUTP ».

« Les chercheurs ont en outre montré que la toxine pVip prévient l’infection par le phage T7 en inhibant la transcription dépendante de la polymérase virale, ce qui implique un mécanisme antiviral similaire aux toxines des serpents animaux. Ces résultats révèlent des composés antiviraux naturels produits par le système immunitaire bactérien ».

« Il est entendu que la toxine de serpent est une protéine cellulaire induite par l’interféron, qui est conservée chez les animaux. Elle inhibe la réplication de nombreux virus en produisant des ribonucléotides appelés ddhCTP (3’-désoxy-3’4’-didéshydro-CTP), qui peuvent agir comme un terminateur de chaîne pour l’ARN polymérase virale.

Pièce jointe originale en anglais (en) - Title : Prokaryotic viperins produce diverse antiviral molecules - Author : Aude Bernheim, Adi Millman, Gal Ofir, Gilad Meitav, Carmel Avraham, Helena Shomar, Masha M. Rosenberg, Nir Tal, Sarah Melamed, Gil Amitai, Rotem Sorek.

Issue & Volume : 2020-09-16

(en) Abstract : Viperin is an interferon-induced cellular protein conserved in animals1. It was shown to inhibit the replication of multiple viruses by producing a ribonucleotide called 3’-deoxy-3’4’-didehydro-CTP (ddhCTP), which acts as a chain terminator for the viral RNA polymerase2. Here we show that the eukaryotic viperin has originated from a clade of bacterial and archaeal proteins that protect against phage infection. Prokaryotic viperins (pVips) produce a set of modified ribonucleotides that include ddhCTP, as well as ddhGTP and ddhUTP. We further provide evidence that pVips protect against T7 phage infection by inhibiting viral polymerase-dependent transcription, implying an anti-viral mechanism of action similar to the animal viperin. Our results unveil a potential repository of natural antiviral compounds produced by bacterial immune systems.

(fr) Résumé - La vipérine est une protéine cellulaire induite par l’interféron et conservée chez l’animal. Il a été démontré qu’elle inhibait la réplication de plusieurs virus en produisant un ribonucléotide appelé 3’-désoxy-3’4’-didéshydro-CTP (ddhCTP), qui agit comme un terminateur de chaîne pour l’ARN polymérase virale. Nous montrons ici que la vipérine eucaryote est issue d’un clade de protéines bactériennes et archéennes qui protègent contre l’infection phagique. Les vipérines procaryotes (pVips) produisent un ensemble de ribonucléotides modifiés qui incluent le ddhCTP, ainsi que le ddhGTP et le ddhUTP. Nous fournissons en outre la preuve que les pVips protègent contre l’infection du phage T7 en inhibant la transcription dépendante de la polymérase virale, ce qui implique un mécanisme d’action antiviral similaire à la vipérine animale. Nos résultats dévoilent un référentiel potentiel de composés antiviraux naturels produits par le système immunitaire bactérien.

DOI : 10.1038/s41586-020-2762 - Source : https://www.nature.com/articles/s41586-020-2762-2 -(Informations sur le journal) - 期刊信息 - Nature:《自然》,创刊于1869年。隶属于施普林格·自然出版集团,最新IF:43.07

官方网址:http://www.nature.com/ - 投稿链接:http://www.nature.com/authors/submit_manuscript.html

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中国科学报社-360百科

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6.
Recherche scientifique israélienne : les bactéries peuvent être essentielles pour guérir le coronavirus et d’autres virus – Traduction par Jacques Hallard – Auteur : Nathan Jeffay – Titre original : Israeli research : Bacteria may be key to curing coronavirus and other viruses - Likening finding to discovery of antibiotics, researcher says it ‘could lead to drugs that cure various viruses’ and ‘maybe even this one’ – Date 17 septembre 2020 5:05 pm - Référence : https://www.timesofisrael.com/israeli-research-bacteria-may-be-key-to-curing-coronavirus-and-other-viruses/#gs.g6n159

Comparant ses résultats scientifiques à la découverte des antibiotiques, le chercheur dit que cela « pourrait conduire à des médicaments qui guérissent divers virus » et « peut-être même celui-ci » - Image d’illustration : chercheur examinant une plaque de culture bactérienne (iStock)

Les bactéries pourraient s’avérer essentielles pour guérir le coronavirus et d’autres virus, affirment des chercheurs israéliens, à la suite d’une découverte qu’ils comparent à la découverte des antibiotiques.

Une équipe du ‘Weizmann Institute of Science’ en Israël, a identifié des molécules que les bactéries produisent pour se protéger lorsqu’elles sont attaquées par des virus.

Les chercheurs pensent que ces molécules, qui peuvent être synthétisées, auront la même capacité de lutte contre les virus si elles sont introduites dans des cellules humaines infectées, et ils testent cette théorie sur des tissus humains dans un laboratoire.

Une société pharmaceutique israélienne, ‘Pantheon Biosciences’, a déjà autorisé les droits de développer des médicaments antiviraux sur la base de cette découverte.

Cette recherche de l’Institut Weizmann a été évaluée par des pairs et publiée mercredi dans la revue ‘Nature’.

Photo – Virus (phages) attaquant une bactérie. Les chercheurs du Weizmann Institute of Science pensent pouvoir déployer le mécanisme de défense des bactéries contre les virus pour aider les humains à combattre les virus (avec la permission du Weizmann Institute of Science)

« Nos découvertes pourraient conduire à des médicaments qui guérissent divers virus et fournissent une solution à la prochaine pandémie, ou peut-être même à celle-ci », a déclaré au ‘Times of Israël’ le chercheur principal Rotem Sorek, du département de génétique moléculaire de l’Institut Weizmann.

Il a établi un parallèle avec la découverte des antibiotiques, des composés présents dans les bactéries et les champignons et qui sont capables de tuer ou d’inhiber les infections bactériennes. « Nous pensons avoir trouvé des composés parallèles qui inhiberont aussi les virus », a-t-il déclaré.

Des études menées au cours de la dernière décennie par Sorek, ainsi que des études d’autres chercheurs scientifiques, ont révélé que les bactéries ont un système immunitaire très sophistiqué, malgré leur taille microscopique. En particulier, elles sont équipées pour combattre les phages - des virus qui infectent les bactéries.

Photo : Rotem Sorek du département de génétique moléculaire de l’Institut Weizmann (avec l’aimable autorisation de l’Institut Weizmann)

Au cœur de la dernière découverte se trouve la vipérine. C’est une enzyme connue pour faire partie du système immunitaire chez les mammifères, y compris chez les êtes humains, mais l’équipe de Sorek a découvert qu’elle faisait également partie du système immunitaire des bactéries.

Il a déclaré : « La plupart des gens sont surpris d’apprendre que les virus attaquent les bactéries et que les bactéries ont leurs propres moyens de défense. Les scientifiques en sont conscients, mais cela ne fait généralement pas partie de la compréhension du public.

« Nous avons découvert que l’une des façons dont les bactéries combattent les virus, consiste à faire produire par la vipérine des composés antiviraux, qui sont de petites molécules inhibant la réplication d’un virus à l’intérieur des bactéries. Le mécanisme par lequel elles bloquent la réplication du virus pourrait, selon nous, également bloquer la réplication des virus qui nous infectent. Ce n’est pas encore vérifié, mais nous testons actuellement si cela fonctionne », a déclaré Sorek.

Photo des virus (phages) qui infectent les bactéries (avec l’aimable autorisation du Weizmann Institute of Science)

Son équipe a découvert les composés au cours d’un projet de recherche plus large qui impliquait l’analyse de quelque 100.000 bactéries.

Il a encore déclaré : « Nous avons analysé par ordinateur la séquence génétique de 100.000 bactéries, trouvé quelques centaines qui codent pour la vipérine et vu les molécules antivirales qui sont produites ».

Sorek n’a pas trouvé un seul type de molécules, mais une famille de molécules. Il a dit que c’était « très excitant » parce que cela soulève la possibilité que différentes molécules puissent être utilisées pour combattre différents virus.

« Nous espérons que ceci n’est que le début et que cela ouvrira un nouveau domaine de recherche qui voit plus de molécules antivirales trouvées dans les bactéries, et qui pourraient être adoptées par l’humanité comme de nouveaux médicaments contre les virus », a-t-il déclaré.

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Source : https://www.timesofisrael.com/israeli-research-bacteria-may-be-key-to-curing-coronavirus-and-other-viruses/

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7.
Le salut viendra-t-il de la ‘vipérine’, protéine antivirale humaine... et bactérienne ? Par Camille Gaubert le 19.09.2020 à 15h00 - Document ‘sciencesetavenir.fr’ qui est réservé aux seuls abonnés.

« La vipérine, protéine antivirale produite par nos cellules, existe sous des formes très semblables chez les bactéries. Ces autres vipérines pourraient offrir de nouvelles perspectives de traitement contre les virus ». Sous-titres :

La vipérine, faussaire de l’ADN

La vipérine bactérienne est très proche de la vipérine humaine

Trois produits de vipérines bactériennes efficaces

Bactérie Système immunitaire

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Article complet à lie à partir de ce site : https://www.sciencesetavenir.fr/fondamental/biologie-cellulaire/le-salut-viendra-t-il-de-la-viperin-proteine-antivirale-humaine-et-bacterienne_147498

Sciences et Avenir, l’actualité des sciences

Fichier:Science et Avenir.svg — Wikipédia

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Annexe :

Introduction d’un article de Wikipédia sur la notion de réplication virale

La réplication virale est l’ensemble des processus biochimiques qui se déroulent dans la cellule infectée par un virus et qui ont pour effet de produire de nouvelles unités de ce virus (ou virions). Ce mode de multiplication parasitaire qui exploite le mécanisme de réplication de l’ADN est ce qui définit les virus.

Les virus doivent d’abord pénétrer dans la cellule avant que la réplication virale puisse se produire. Grâce à la génération de copies abondantes de son génome et à l’encapsidation de ces copies, le virus peut continuer à infecter de nouveaux hôtes. La réplication au sein des virus est très variée et dépend du type de gènes impliqués dans ces derniers. La plupart des virus à ADN s’assemblent dans le noyau, tandis que la plupart des virus à ARN se développent uniquement dans le cytoplasme1.

Voir le Schéma récapitulatif du cycle de réplication viral du virus Influenza (grippe).

Source de l’article complet : https://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9plication_virale

On peut trouver par ailleurs tous les détails sur le modèle de la réplication des coronavirus >

http://virologie.free.fr/documents/...

Consulter les cours [en français] de Luis Enjuanes [en espagnol] (Departement of Molecular and Cell Biology, CNB, Campus Universidad Autonoma Cantoblanco, Madrid, SPAIN) – Les coronaviridae - Les coronavirus. Source : http://virologie.free.fr/documents/virologie/34-Coronaviridae/coronaviridae.htm

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Auteur : Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant – 13/10/2020

Site ISIAS = Introduire les Sciences et les Intégrer dans des Alternatives Sociétales

http://www.isias.lautre.net/

Adresse : 585 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France

Courriel : jacques.hallard921@orange.fr

Fichier : ISIAS Biologie Virologie Des antiviraux activement travaillés qui suscitent des espoirs.2

Mis en ligne par Pascal Paquin de Yonne Lautre, un site d’information, associatif et solidaire(Vie du site & Liens), un site inter-associatif, coopératif, gratuit, sans publicité, indépendant de tout parti.

http://yonnelautre.fr/local/cache-v...

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