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"Une étude révèle un autre effet involontaire catastrophique de l’édition des gènes (ou édition génomique) avec CRISPR qui entraîne la perte de chromosomes entiers et une instabilité génomique dans des embryons de souris" par Claire Robinson

Traduction et compléments de Jacques Hallard

mardi 23 novembre 2021, par Robinson Claire

ISIAS Génétique CRISPR

Une étude révèle un autre effet involontaire catastrophique de l’édition des gènes (ou édition génomique) avec CRISPR qui entraîne la perte de chromosomes entiers et une instabilité génomique dans des embryons de souris

Traduction du 22 novembre 2021 par jacques Hallard d’un rapport de Claire Robinson
en date du 19 novembre 2021, transmis par ‘gmwatch.org’ sous le titre « CRISPR gene editing causes whole chromosome loss  » ; accessible sur ce site : https://www.gmwatch.org/en/news/latest-news/19934-crispr-gene-editing-causes-whole-chromosome-loss

Chromosome Deleted

Dans une autre étude d’une longue série montrant les effets involontaires de l’édition de gènes, l’outil d’édition de gènes CRISPR-Cas s’est avéré causer la perte de chromosomes entiers et l’instabilité génomique dans les embryons de souris.

Cette découverte est un nouveau clou dans le cercueil de l’édition de gènes germinaux (héréditaires) humains avec CRISPR, bien que de nombreuses personnes persistent à la préconiser. Cette étude suit de près une autre qui a montré que l’édition de cellules humaines avec CRISPR provoquait la chromothripsie, une forme extrêmement dommageable de réarrangement génomique qui résulte de l’éclatement de chromosomes individuels et de la réunion ultérieure des morceaux dans un ordre désordonné.

[Voir ’Mauvaise nouvelle : un processus mutationnel (la chromothripsie) induit un effet involontaire ’catastrophique’ lors de l’utilisation de la technologie l’édition de gènes (ou édition génomique) avec CRISPR’ par Claire Robinson - Traduction et compléments de Jacques Hallard, dimanche 31 octobre 2021 – Site : https://isias.lautre.net/spip.php?article1448 ].

Le matériel génétique de certains micro-organismes (’eucaryotes’), de certaines plantes, de certains animaux et de l’homme existe sous forme de paquets appelés ’chromosomes’. Chez les organismes qui se reproduisent sexuellement (plantes, animaux, humains), deux copies de chaque chromosome sont héritées, une de chaque parent. La perte d’un chromosome entraîne un déséquilibre des gènes et de leur fonction, ce qui conduit à de graves maladies héréditaires et se manifeste aussi fréquemment dans le cancer. Toute procédure qui induit une perte de chromosomes est donc une mauvaise nouvelle et doit être évitée.

Deux récentes études partagent certains des mêmes auteurs, dont David Pellman du ‘Dana-Farber Cancer Institute’ et de la ‘Harvard Medical School’.

La chromothripsie est un effet involontaire sur la cible, ce qui signifie qu’elle se produit sur le site d’édition prévu. La perte de chromosomes est également un effet secondaire involontaire de la procédure d’édition CRISPR. Cela signifie que les efforts pour cibler plus précisément l’édition CRISPR ne réduiront pas les risques de ces types d’effets involontaires.

David Pellman a déclaré à juste titre, à propos de la découverte de la chromothripsie : ’Vous ne pouvez pas faire disparaître ce phénomène en rendant la coupure plus spécifique.’ Dans leur article publié, Pellman et ses co-chercheurs ont averti que la chromothripsie est ’une toxicité sur cible qui peut être minimisée par des protocoles de manipulation cellulaire ou de dépistage, mais qui ne peut être complètement évitée dans de nombreuses applications d’édition génomique’.

Cela s’applique également à la constatation de la perte de chromosomes. Peu importe la spécificité du ciblage CRISPR, cet effet peut toujours se produire. Il n’y a tout simplement aucun moyen de l’éviter ou de le contrôler.

La principale inquiétude liée à la chromothripsie et à la perte de chromosomes dans un contexte thérapeutique est qu’elle peut entraîner un cancer ou une maladie héréditaire chez les enfants du patient concerné. Il suffirait d’une seule cellule pour être affectée par la chromothripsie ou la perte de chromosomes.

L’édition génomique en agriculture est-elle pertinente ?

Les deux effets involontaires - la chromothripsie et la perte de chromosomes - sont pertinents à considérer pour l’édition génomique d’animaux d’élevage au moyen d’un processus de manipulation d’embryons. Ce procédé permet d’éviter le clonage et donc de contourner les risques bien connus associés au clonage d’animaux, mais il introduit les risques susmentionnés induits par l’édition génomique. Tout comme la chromothripsie, la perte de chromosomes peut potentiellement conduire au cancer et à d’autres maladies.

Les expériences d’Alison Van Eenennaam avec du bétail génétiquement modifié illustrent bien comment l’édition génomique par la manipulation d’embryons peut mal tourner. Van Eenennaam et ses collègues ont essayé de cibler proprement l’insertion d’un gène dans l’ADN d’un embryon de bovin, de manière à ce qu’il ne donne naissance qu’à des veaux mâles. Au lieu de cela, ils n’ont obtenu qu’un seul veau vivant - qui s’est avéré avoir sept copies d’un gène intégré dans son ADN alors qu’une seule était censée être insérée ! Deux d’entre elles avaient été insérées à l’envers. En outre, les copies du gène intégré n’étaient pas propres, c’est-à-dire que toute la construction d’ADN plasmidique bactérienne qui portait le gène déterminant le sexe était insérée au lieu de la seule séquence génétique souhaitée. Le programme de recherche qui visait à créer un troupeau exclusivement masculin pour l’industrie bovine a donc échoué lamentablement. Il s’agit là d’une illustration classique du fait que les éditeurs de gènes sont loin de pouvoir contrôler ce qu’ils essaient de faire.

Des recherches doivent maintenant être menées pour voir si la chromothripsie et la perte de chromosomes se produisent dans les plantes génétiquement modifiées. Actuellement, la plupart des chercheurs utilisent des méthodes de dépistage inadéquates pour vérifier les résultats non intentionnels de l’édition génomique, ce qui signifie que ces effets peuvent passer inaperçus. Le séquençage de l’ADN à lecture longue du génome entier, ainsi que la PCR à longue portée doivent être utilisés en combinaison, pour garantir la détection du plus grand nombre possible d’erreurs génétiques. Il faut ensuite étudier leurs conséquences, pour s’assurer qu’elles n’entraînent pas d’effets involontaires, comme une toxicité ou une allergénicité inattendue.

La nouvelle étude :

Whole chromosome loss and genomic instability in mouse embryos after CRISPR-Cas9 genome editing (Perte de chromosomes entiers et instabilité génomique dans les embryons de souris après édition du génome par CRISPR-Cas9) – Auteurs : Stamatis Papathanasiou, Styliani Markoulaki, Logan J. Blaine, Mitchell L. Leibowitz, Cheng-Zhong Zhang, Rudolf Jaenisch & David Pellman Nature Communications volume 12, Article number : 5855 (2021) https://www.nature.com/articles/s41467-021-26097-y

Résumé

Les altérations du caryotype sont apparues comme des complications de l’édition du génome par CRISPR-Cas9. Cependant, les événements qui conduisent à ces changements caryotypiques dans les embryons après le traitement par Cas9, restent inconnus.

Ici, en utilisant l’imagerie et le séquençage du génome d’une seule cellule d’embryons au stade de 8 cellules, nous suivons les aberrations caryotypiques spontanées et induites par Cas9 à travers les trois premières divisions du développement embryonnaire. Nous observons la génération de structures anormales du noyau qui surviennent à la suite d’erreurs de mitose, y compris les micronoyaux et les ponts chromosomiques, et nous déterminons leur contribution aux aberrations courantes du caryotype, y compris la perte de chromosomes entiers qui a été récemment signalée après l’édition d’embryons.

Ensemble, ces données démontrent que l’édition génomique de la lignée germinale médiée par Cas9 peut entraîner des effets secondaires indésirables sur la cible, notamment des altérations majeures de la structure chromosomique qui peuvent se propager sur plusieurs divisions du développement embryonnaire.

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Traduction, [compléments] et intégration de liens hypertextes par Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant – 10/2021

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