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"Des plantes génétiquement modifiées pour produire des substances pharmaceutiques, mais au détriment de la santé et de l’environnement " par le Professeur Joe Cummins

Traduction et compléments de Jacques Hallard

dimanche 27 novembre 2011, par Cummins Professeur Joe

ISIS Santé Pharmacie OGM
Des plantes génétiquement modifiées pour produire des substances pharmaceutiques, mais au détriment de la santé et de l’environnement
Pharm Crops Ignoring Health & Environment
Les promesses de certains OGM végétaux sont minées par des menaces qui pèsent sur la santé et sur l’environnement. Selon le Prof Joe Cummins

[Essais cliniques, plantes OGM pour la production de substances actives, production à partir des graines, avec des systèmes génétiques d’expression temporaire et production au niveau des chloroplastes].
Rapport de l’ ISIS en date du 11/09/2011
L’article original en anglais, avec toutes les r&férences, s’intitule Pharm Crops Ignoring Health & Environment ; il est accessible par les membres de l’ISS sur le site http://www.i-sis.org.uk/Pharm_Crops...
S’il vous plaît diffusez et rediffusez largement, mais SVP donner l’adresse de l’original et conserver tous les liens vers des articles sur notre site ISIS

La production de médicaments pharmaceutiques a subi des changements majeurs suite à l’élaboration et l’autorisation de médicaments appelés ‘biologicals’ [ou abusivement « médicaments biologiques »], qui sont pour la plupart des protéines produites par les technologies du génie génétique.

Les ‘Biologicals’ représentent au moins un quart des nouveaux médicaments autorisés, mais ils sont probablement environ deux fois plus nombreux que les médicaments chimiques à subir les expérimentations et les tests réglementaires en vue de leur autorisation de mise sur le marché (voir ‘Biologicals’, Wonder Drugs with Problems, SiS 42). 

Les médicaments à base de protéines recombinantes sont produits en utilisant des virus, des bactéries, des levures et des cultures de cellules d’insectes, de rongeurs, de primates ou d’êtres humains.

L’utilisation de plantes cultivées génétiquement modifiées (OGM) pour produire des soit disant ‘produits biologiques’, a été une perspective attrayante parce que les cultures sont capables de produire de grandes quantités de protéines recombinantes à faible coût. Il y a eu un grand nombre de telles plantes transgéniques [OGM], ou génétiquement modifées, pour produire des substances à usages pharmaceutiques, qui ont été créées en laboratoire et testées sur le terrain, mais aucune n’a été autorisée [jusqu’à maintenant] pour la production de médicaments commerciaux. Cependant, certains de ces OGM ont maintenant progressé dans des expérimentations au champ et dans des essais cliniques.

  Les phases d’essais cliniques

Les essais cliniques sont séparés en plusieurs phases. La phase 0 est une désignation récente d’exploration, d’abord par des essais menés chez des êtres humains en conformité avec les règles de la Food and Drug Administration (FDA). Les essais de phase 0 comprennent l’administration de simples doses sous-thérapeutiques du médicament à un petit nombre de sujets (10 à 15) pour recueillir des données préliminaires sur les propriétés pharmacodynamiques de l’agent (ce que le médicament fait à l’organisme) et sur la pharmacocinétique (ce que le corps fait des médicaments).

Les essais de phase I sont la première étape du test chez des sujets humains qui implique un petit groupe (20-100 persones) de volontaires sains, et ils sont conçus pour évaluer la sécurité (pharmacovigilance), la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d’un médicament.

Une fois que la sécurité initiale du médicament à l’étude a été confirmée dans des essais de phase I, des essais de phase II sont alors effectués sur des groupes plus importants (20-300 personnes) afin d’évaluer l’efficacité du médicament, ainsi que pour poursuivre la phase I des évaluations de sécurité. Lorsque le processus de développement d’un nouveau médicament échoue, cela se produit habituellement pendant les essais de phase II.

Des études de phase III sont réalisées par des essais randomisés
multicentriques et contrôlés sur des groupes de patients de grande taille (300 à 3.000 ou plus, selon le type de maladie et ses symtômes) et ils servent à l’évaluation définitive de l’efficacité du médicament. Lorsque l’essai de phase III est terminé et les conclusions jugées satisfaisantes, le médicament peut être distribué commercialement pour une utilisation dans le traitement de la population d’une manière générale.

  Les plantes transgéniques à usage pharmaceutique dans les essais cliniques

Le premier rapport concernant une protéine thérapeutique fabriquée par une plante et ayant été introduite dans des essais de la phase II avec des essais cliniques sur des êtres humains, est le ‘Locteron’ de la société Biolex Therapeutics, Inc : un interféron alpha à libération contrôlée (IFN-α), pour servir dans le traitement de l’hépatite C chronique.

Le traitement actuel consiste en une administration hebdomadaire d’une IFN-α en combinaison avec un médicament antiviral : la ribavirine. En 2005, 32 patients ont participé à des essais cliniques de phase IIa du ‘Locteron’. L’IFN-α produite dans la plante aquatique Lemna, a été administrée toutes les deux semaines, en combinaison avec la ribavirine, dans une étude randomisée en double aveugle.

Un début de réponse virologique à 100 pour 100 a été réalisé chez tous les 16 patients traités avec de l’hépatite C et avec des doses de 640 à 480 μg. La réponse virologique précoce a été établie comme un pré-requis pour une réponse à long terme chez les patients atteints par l’hépatite C.
La première plante transgénique à usage thérapeutique, dirigé vers un usage chez les êtres humains, à avoir atteint les essais cliniques de la phase III, était un OGM capable se synthétiser une substance pharmaceutique pour soigner la maladie de Gaucher, la substance était produite par une suspension de culture cellulaire de carotte et elle a été développée par la société Protalix BioTherapeutics.

La maladie de Gaucher est la plus commune des maladies lysosomales. Elle est causée par un déficit héréditaire de l’enzyme glucocérébrosidase (aussi connu comme l’acide β-glucosidase), qui décompose le glycolipidique glucocérébroside ; il en résulte en particulier son accumulation dans les globules blancs (leucocytes mononucléaires), et aussi dans la rate, le foie, les reins, les poumons, le cerveau et la moelle osseuse.

La glucocérébrosidase humaine transgénique (prGCD humaine) est synthétisée dans les cellules de carotte qui ont été cultivées dans un système de bioréacteur. La protéine recombinante purifiée a été testée dans des essais de phases I / II en 2006, avant d’entrer dans des essais de phase III en 2009.

Trente et un patients, souffrant de la maladie de Gaucher, ont été testés dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle. Le critère d’évaluation primaire (20 pour cent de réduction moyenne du volume de la rate) a été réalisé chez des patients traités après seulement 6 mois, et l’analyse de sécurité a montré que le traitement a été bien toléré, sans signalement d’événements graves ou indésirables. Les patients qui ont terminé cette étude ont obtenu un accès élargi, certains depuis plus de deux ans et demi.

Le 1er décembre 2009, les sociétés Pfizer et Protalix ont conclu un accord pour développer et commercialiser cette glucocérébrosidase humaine transgénique (prGCD humaine) pour le traitement de la maladie de Gaucher, donnant à Pfizer des droits de licence exclusifs au niveau mondial, tandis que Protalix conserve les droits de commercialisation en Israël. Cependant, au début de 2011, la FDA a refusé l’autorisation pour ce médicament, demandant des données supplémentaires provenant des études existantes, mais ne nécessitant pas d’essais supplémentaires.

La société SemBioSys a également achevé un essai de phase I-II avec de l’insuline provenant d’un carthame transgénique, et elle a trouvé que cette insuline avait un profil de sécurité similaire à celui de l’insuline recombinante actuelle. L’insuline est produite dans les organes lipidiques qui permettent une extraction simplifiée, et les végétaux avaient été cultivés en plein champ.

  Les systèmes de plantes transgéniques à usage pharmacutique

La production de ‘médicaments biologiques’ dans les plantes génétiquement modifiées [OGM] est potentiellement dangereuse, surtout si elle est entreprise et réalisée dans des champs ouverts. Les cultures de ces plantes devraient toutes être faites, le cas échéant, sous confinement strictement limité. Le danger de passer ces plantes OGM sur le terrain et en plein champ, va de la contamination de l’approvisionnement alimentaire des êtres humains, jusqu’à l’impact des ‘médicaments biologiques’ sur la faune sauvage et sur les animaux d’élevage dans les fermes. L’ISIS a beaucoup écrit sur ​​cette question au fil des ans (voir Pharm crops, dans les rapports d’ISIS depuis 2002).

Malheureusement, l’accent a été mis sur la sécurité finale du ‘médicament biologique’ purifié et non pas sur la menace pour l’approvisionnement alimentaire des humains ni sur les risques pour les animaux sauvages et d’élevage. Le cadre réglementaire envisagé par les partisans de la production de médicaments issus de plantes transgéniques à usage pharmaceutique est loin d’être suffisant pour éviter les conséquences catastrophiques des cultures réalisées en plein champ pour la production de ces substances thérapeutiques.
Les principales plates-formes fonctionnant avec des plantes pour la production de ‘médicaments biologiques’ ou de vaccins, visent la production de protéines pharmaceutiques et de vaccins à partir de graines produites dans des champs ouverts, et / ou dans des systèmes d’expression transitoire dans des environnements confinés, ou encore à partir de cultures de cellules végétales dans des bioréacteurs. Quelques exemples sont donnés ci-dessous.

  Des soit disant ‘médicaments biologiques’ obtenus à partir de productions de graines d’OGM

La production de médicaments à partir de graines est réalisée en liant les promoteurs et les séquences de signaux pour synthétiser des protéines de la graine avec le gène codant pour la protéine pharmaceutique. La protéine humaine ou animale, à usage pharmaceutique, ou les vaccins qui en résultent, sont généralement stables pendant plusieurs années s’ils sont maintenus dans un environnement sec et frais. Les plantes les plus couramment cultivées pour produire ces semences comprennent le riz, le maïs et le carthame.

Boothe et collègues de SemBioSys et de l’Université de Calgary au Canada ont déclaré que « les stratégies de confinement physique peuvent na pas être réalisables ou s’avérer moins rentables pour la plupart des systèmes utilisables à partir des graines ». Le confinement biologique, tel que la stérilité mâle [ou androstérilité] ou l’expression d’organites cellulaires, pourrait être utilisé, mais pour de nombreuses espèces, la ségrégation physique dans l’espace peut être la seule méthode pratique qui soit disponible.

En d’autres termes, les cultures de plantes transgéniques à usage pharmaceutique doivent être installées dans des champs ouverts en plein air, mais à des distances suffisantes pour isoler les plantes de toutes les zones de production alimentaire et d’espèces proches qui pourraient se croiser avec ces cultures et propager le transgène en question. Ces chercheurs ont suggéré que l’utilisation d’espèces à autopollinisation [ou se reproduisant en autogamie] totale ou partielle, pourrait fournir une protection supplémentaire contre une évasion et une dissémination des transgènes.

Et comme la cause la plus probable de la contamination des approvisionnements alimentaires, passe par le mélange involontaire de semences de cultures vivrières et de plantes transgéniques de la même espèce, les sociétés engagées dans la production des plantes à usage pharmaceutique doivent maintenir une étroite filière de sécurité de leurs semences de plantes transgéniques.
Pour toutes ces raisons, Booth et ses collègues pensent « qu’il est hautement improbable » que les cultures de plantes transgéniques à usage pharmaceutique soient un jour autorisées pour une culture en milieu ouvert ».

Néanmoins, SemBioSys a commencé la phase finale d’un essai clinique de l’insuline humaine produite par un carthame transgénique.

L’impact des plantes OGM sur la faune n’a pratiquement pas fait l’objet de mention par ceux qui entendent promouvoir les cultures de ces OGM dans des champs ouverts. Des cultures de plantes produisant de l’insuline humaine ont été expérimentées, même dans des zones où vivent des espèces animales menacées (voir GM safflower with human pro-insulin, SiS 35)*.
* Version en français intitulée "Un carthame génétiquement modifié pour produire de la pro-insuline humaine" par le Professeur Joe Cummins, traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible sur http://yonne.lautre.net/spip.php?ar...

Les techniques portant sur de l’ADN ont permis d’identifier des gènes codant pour des peptides proches de l’insuline chez les invertébrés, notamment les insectes, les mollusques et les nématodes ; ces résultats établissent clairement que l’insuline est une hormone qui est présente depuis longtemps, sur le plan de l’évolution, chez tous les animaux supérieurs. Des chocs insuliniques toxiques peuvent apparaître chez les abeilles, les oiseaux et d’autres animaux précieux. Toutefois, les partisans de la production des OGM à usage pharmaceutique en plein champ n’ont pas été obligés d’évaluer pleinement l’impact sur la faune, pas plus qu’elles n’ont rapporté des études écologiques approfondies, faisant suite à des expérimentations conduites en plein champ.

L’approximation de la synthèse par des plantes transgéniques du facteur de croissance analogue à l’insuline humaine a été produite à des niveaux élevés dans les semences de riz, hors celle-ci est aussi active chez les rats. Le facteur de croissance proche de l’induline a la propriété de promouvoir les cancers : la production de ces plantes transgéniques en plein champ est donc très dangereuse (voir Cancer promoting transgenic rice, SiS 22) *.
* Version en français intitulée ‘OGM : Un riz qui provoque des cancers est développé au Canada’ par le Professeur Joe Cummins, traduction de Jacques Hallard ; accessible sur http://www.i-sis.org.uk/CPTRfr.php

Un autre ‘biological’ [soit disant ‘médicament biologique’], obtenu à partir de graines, est en cours de mise au point pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Les principaux signes de cette maladie sont des troubles cognitifs et des plaques composées de protéines de bêta amyloïde dans le cerveau des patients. Par conséquent, la thérapie pour soigner la maladie d’Alzheimer se concentre sur l’élimination des plaques de bêta amyloïde. Un "vaccin comestible" a été développé pour stimuler l’immunité intestinale. Actuellement, il n’existe pas de rapports publiés sur les impacts écologiques et sanitaires de ce vaccin oral produit à partie de plantes transgéniques cultivées dans des champs ouverts.

Pour le traitement des maladies chroniques allergiques comme l’asthme bronchique et la rhinite, les ‘produits biologiques’ sont utilisés pour induire une tolérance orale aux allergènes tels que ceux produits par les acariens. Les allergènes des acariens sont une cause majeure de ces maladies.
La tolérance orale est un phénomène qui implique des lymphocytes T et qui se traduit par une diminution spécifique de la réponse immunitaire aux antigènes rencontrés auparavant par la voie orale. La tolérance orale a été démontrée dans de nombreuses espèces, y compris chez les êtres humains et les souris, et elle peut être réalisée en utilisant de nombreux antigènes différents.

Les allergènes d’acariens sont thermolabiles et proviennent de glycoprotéines acides présentes dans les fécès des acariens. Afin d’augmenter l’immunogénicité de ce traitement, les chercheurs utilisent la machinerie naturelle de la plante hôte. Plusieurs graines de plantes contiennent des corps protéiques, qui fonctionnent comme des sites de stockage des protéines et qui sont résistants à la digestion protéolytique.

La bioencapsulation d’allergènes dans des corps protéiques est une stratégie pour augmenter l’immunogénicité d’allergènes, afin d’obtenir une immunothérapie par voie orale. Toutefois, l’inclusion d’un antigène, pour lequel la tolérance orale a déjà été établie, suite à un traitement antérieur pour l’allergie au riz, peut conduire à l’inhibition des réponses à d’autres antigènes non apparentés qui sont inclus dans le vaccin.

Ce phénomène est connu sous le nom de ‘Bystander Suppression’ [ = Effet immunosuppresseur non spécifique d’antigène ]. Il a été démontré dans plusieurs cas de maladies allergiques, mais il a également été démontré comme pouvant élever la susceptibilité à l’infection par la production d’anticorps d’inihibition. L’effet du vaccin contre la poussière des acariens a été démontrée comme spécifique de l’antigène parce que les niveaux d’IgE et d’IgG spécifiques chez les souris immunisées dans un deuxième temps avec des antigènes indépendants et non apparentés qui se trouvent dans les semences de riz transgénique ; les souris ne sont pas affectées par la vaccination orale avec le riz OGM en question. Les résultats démontrent la capacité des poussières d’acariens à induire une tolérance orale sans association avec la ‘Bystander Suppression’ [ = Effet immunosuppresseur non spécifique d’antigène ].

Le vaccin oral fabriqué à partir de semences de riz OGM illustre plusieurs des problèmes qui sont liés à la production de semences de plantes génétiquement modifiées et utilisées pour la vaccination orale, y compris le soin avec lequel la tolérance orale doit être considérée dans le cas où la population humaine est exposée à des semences de plantes génétiquement modifiées contenant des antigènes qui conduisent à la suppression immunitaire. Le plus dangereux de tout est l’utilisation d’une plante à usage alimentaire de base pour tant de milliards de personnes qui la consomment dans le monde.

Malgré les inquiétudes portant sur la contamination génétique, les semences de maïs OGM qui produisent l’entérotoxine (LT-B) thermolabile d’E. coli ont été approuvées et autoriséess pour des tests en plein champ dans l’état de l’Iowa aux Etats-Unis.

L’evaluation, selon le National Environmental Policy Act, de l’essai réalisé sur le terrain a omis de prendre en compte le fait que les abeilles peuvent répandre le pollen des plantes transgéniques, tandis que les oiseaux et les petits mammifères peuvent contaminer, par de négligents transports de graines, la chaîne alimentaire humaine avec l’entérotoxine LT-B et menacer certainement la nourriture destinée aux êtres humains et qui est produite dans l’État de l’Iowa.
Par ailleurs, il n’y aucun rapport qui pose la question de savoir si oui ou non l’antigène LT-B, produit dans ce maïs transgénique, cause une induction par le phénomène de la ‘Bystander Suppression’ [ = Effet immunosuppresseur non spécifique d’antigène ] qui est fréquemment associé à des vaccins qui sont soumis à la tolérance orale (voir ci-dessus).

Il y a eu de nombreuses autres études et des expérimentations conduites sur le terrain, en plein champ, sur des graines et basées sur des vaccins oraux ; les études rapportées ci-dessus sont typiques de telles expérimentations mises en place sur le terrain.

  Les systèmes d’expression génétique transitoire

Les systèmes d’expression transitoire sont créés dans des virus de plantes avec la bactérie du sol Agrobacterium. Les méthodes d’expression transitoire sont capables de produire des niveaux plus élevés de protéines recombinantes qu’avec des modifications génétiques permanentes, parce beaucoup plus de copies des gènes recombinants sont actifs dans chaque cellule végétale.

Une combinaison des méthodes d’expression transitoire est appelé magnifection. La magnifection implique l’utilisation de vecteurs de virus de plantes, qui ont été génétiquement modifiés pour transformer des souches d’Agrobacterium qui vont à leur tour être mises en condition d’infecter la plante cultivée, à savoir dans une légère dépression atmosphérique. L’utilisation combinée d’Agrobacterium et des vecteurs de virus de plantes permet à un grand nombre de particules de virus à ARN recombinant de pénétrer dans les cellules végétales.

Ces virus à ARN recombinant produisent épigénétiquement des niveaux élevés de protéines recombinantes au cours d’une durée de quelques jours, puis ces niveaux déclinent ensuite. Les plantes cultivées transfectées par le virus modifié ne sont utilisées qu’une seule fois : il est annoncé que ces plantes ne manifestent pas d’effets à long terme sur l’environnement.

Le processus implique l’infiltration sous vide léger de plantes entières avec des suspensions diluées d’agrobactéries qui transportent de l’ ADN-T codant pour des réplicons d’ARN. Les bactéries permettent de développer une infection et un déplacement systémique dans toutes les parties de la plante, tandis que le vecteur viral assure une propagation à courte distance, ainsi qu’une amplification et une expression de haut niveau. La vitesse du processus est telle que des milligrammes et même des grammes de protéines recombinantes sont disponibles dans un délai de 3 à 4 semaines, et jusqu’à 100 kg en moins d’un an.
L’expression transitoire de protéines recombinantes fournit jusqu’à 80 pour cent de la protéine cellulaire totale. Le processus est relativement peu coûteux à cause de la vitesse de production et du rendement élevé de la protéine recombinante qui simplifie la phase ultérieure de purification.

L’ensemble du processus peut être contenu et confiné dans une serre : une serre d’un hectare est capable de produire 500 kg de protéines recombinantes par an. Les vecteurs viraux utilisés antérieurement, nécessitaient la mise en œuvre d’un espace mille fois supérieur.

La vitesse avec laquelle de grandes quantités de protéines recombinantes peuvent être produites, signifie que les protéines recombinantes peuvent être fabriquées sur mesure pour le traitement des maladies qui touchent des individus (voir Magnifection Safe Pharming or Doomsday Device, SiS 42) *.
* Version en français intitulée "La magnifection est-elle un moyen de fabriquer des médicaments en toute sécurité ou bien une technologie qui peut se révéler catastrophique ?" par le Professeur Joe Cummins et le Dr. Mae-Wan Ho, traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible sur le site http://isias.transition89.lautre.ne...

Cependant, il est impératif que les plus strictes mesures de confinement soient appliquées pour l’utilisation de ces systèmes d’expression génétique transitoire.
La serre doit être bien close et pas seulement pour une protection contre les insectes et les rongeurs, mais elle doit également être équipée de filtres à air qui empêchent les particules de virus de s’échapper. Sinon, ces derniers pourraient créer et propager des maladies catastrophiques chez les plantes et les animaux.

En effet, quelques-uns des nombreux systèmes d’expression transitoire, qui sont employés actuellement, comprennent de graves agents pathogènes des êtres humains et des animaux.

Les Filovirus (virus Ebola et Marburg) provoquent une fièvre hémorragique grave et souvent mortelle chez les humains et les primates non humains. Les Centers for Disease Control américains classifient les virus Ebola et Marburg comme des virus de la « catégorie A » parmi les agents pathogènes (définis comme posant un risque pour la sécurité nationale en tant qu’agents de bioterrorisme).

Pour générer un vaccin contre ceux-ci, un système réplicon geminiviral a été utilisé pour produire un complexe immun Ebola dans une espèce apparentée au tabac, Nicotiana benthamiana. Ce complexe immun Ebola induit une réponse immunitaire ciblant la glycoprotéine Ebola GP1 qui sert de médiateur pour l’infection virale Ebola. Le vaccin consiste en la glycoprotéine Ebola GP1, fusionnée à la chaîne lourde de l’anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à un épitope linéaire sur la glycoprotéine Ebola GP1.
Cette protéine de fusion à chaîne lourde - glycoprotéine Ebola GP1 - permet que des immunoglobulines individuelles se relient entre elles pour former des complexes immuns Ebola, qui induisent à son tour une forte réponse immunitaire lorsqu’ils sont utilisés comme vaccin.

Une vaccination sous-cutanée de souris avec le complexe immun Ebola purifié a abouti à la production d’anticorps du virus anti-Ebola à des niveaux comparables à ceux obtenus avec une particule du type de la glycoprotéine du virus Ebola GP1. De grandes quantités de vaccin peuvent être produites dans le système d’expression transitoire, dans un court laps de temps.

Pour évaluer la qualité des anticorps transitoirement exprimés à des niveaux élevés dans les plantes, l’anticorps monoclonal humain anti-VIH, 2G12, a été exprimé et caractérisé en utilisant les deux systèmes : avec et sans réplication, basés sur les versions d’ARN-2 désactivé du virus de la mosaïque du niébé (CPMV). Le rendement le plus élevé (environ 100 mg / kg de tissus de feuilles en poids humide) de 2G12 d’affinité purifiée, a été obtenu lorsque le système non-répliquant CPMV-HT (HT est un exhausteur général de de l’expression des protéines dans les plantes), et l’anticorps a été synthétisé et retenu dans le réticulum endoplasmique.

Le système non-réplicatif est basé sur un ARN-2 désactivé du virus de la mosaïque du niébé, et un haut niveau d’expression peut être atteint en utilisant une transformation transitoire médiée par la bactérie du sol Agrobacterium. Ce système non réplicatif contient le virus, mais n’empêche pas les bactéries Agrobacterium modifiées de s’échapper dans l’environnement.
Les anticorps anti-VIH produits dans des plantes se sont montrés équivalents aux anticorps produits dans les cellules animales. L’analyse par spectrométrie de masse a montré que les profils de glycosylation de la protéine transgénique ont été déterminés exclusivement par le fait que l’anticorps a été retenu dans le réticulum endoplasmique et qu’il ne dépendait pas du système (avec réplication ou sans réplication) qui avait été utilisé.

Pour améliorer encore le rendement des protéines hétérologues des plates-formes travaillant sur le tabac, l’expression transitoire et stable de quatre protéines recombinantes (par exemple l’érythropoïétine humaine et l’interleukine-10, un anticorps contre Pseudomonas aeruginosa, et une a-amylase hyperthermostable) a été évaluée dans de nombreuses espèces et cultivars de Nicotiana. Sur les 52 variétés de Nicotiana qui ont été évaluées, le tabac Nicotiana tabacum (cultivar I 64) a produit les plus fortes concentrations transitoires de protéines recombinantes, en plus d’une production d’une grande quantité de biomasse et avec une quantité relativement faible d’alcaloïdes, ce qui rend la plante hôte la plus efficace pour la production de protéines recombinantes. Le tabac s’est donc avéré être la plante la plus efficace pour produire des protéines recombinantes exprimées transitoirement.
Les systèmes d’expression transitoire s’avèrent attrayants du fait de leur vitesse de production, pour leur coût de production relativement faible et pour l’absence d’impact environnemental défavorable à condition qu’un confinement strict soit appliqué.

  La production de substances à usage pharmaceutiue dans les chloroplastes des plantes chlorophylliennes

Des transgènes pouvant s’exprimer dans les chloroplastes ont attiré l’attention des chercheurs, car les chloroplastes sont réputés pour n’être transmis que par les seules ovules et pour ne pas se propager par le pollen vers des populations sauvages. Les scientifiques utilisent cette stratégie pour développer des vaccins pour prévenir des maladies, dont le paludisme et le cancer du col de l’utérus.
Des grains d’amidon génétiquement modifiés pour un vaccin contre le paludisme, contenant des antigènes candidats pour un vaccin antipaludéen, ont été produits dans des algues vertes unicellulaires Chlamydomonas reinhardtii.

Les séquences C-terminales de l’antigène apical majeur (AMA1) de Plasmodium berghei ont été fusionnées avec le matériel génétique dcodant pour une enzyme, la synthase des grains d’amidon de l’algue (GBSS). Les peptides sont exprimés de manière efficace et se lient dans le chloroplaste.

Des souris ont subi une injection avec des particules d’amidon modifié génétiquement et avec l’adjuvant de Freund, ou bien encore les animaux de laboratoire ont été nourris avec des particules modifiées et conçues pour être libérées conjointement avec l’adjuvant muqueux, une sous-unité B de l’entérotoxine thermolabile (LTB) synthétisée par la bactérie E. coli. Puis elles ont été soumises par voie intrapéritonéale à un inoculum mortel du parasite du paludisme, Plasmodium Berghei.

Les deux stratégies expérimentales ont conduit à une parasitémie significativement réduite (parasites circulant dans le sang) avec une extension de la durée de vie des animaux, y compris une guérison complète dans le cas d’une injection par voie intrapéritonéale. Dans le cas du vaccin lié à de l’amidon, les sérums immuns ou l’immunoglobuline G purifiée de souris immunisées avec l’amidon correspondant, ont fortement inhibé in vitro le développement asexué intra-érythrocytaire de la plupart des espèces de Plasmodium spp. qui sont mortelles pour les êtres humains..

Le papillomavirus humain (VPH) cause le cancer du col de l’utérus chez les femmes dans le monde entier ; pour prévenir cette maladie, on utilise actuellement des vaccins à base de ‘virus-like particles’ (VLP), des particules de type viral. Toutefois, ces vaccins ont certaines limites, notamment quant à leur disponibilité pour les pays en développement, principalement en raison de leurs coûts élevés. Il y a aussi de sérieux doutes sur leur efficacité et leur sécurité qui n’ont pas encore été abordées. ((The HPV Vaccine Controversy, SiS 41).
Comme une alternative aux ‘virus-like particles’ (VLP), des particules de type viral VLP, des capsomères se sont révélées hautement immunogènes et peuvent être utilisées comme un vaccin candidat.

Les capsomères forment la surface extérieure d’une particule virale. Par ailleurs, en couplant une sous-unité de l’entérotoxine B (LTB) thermolabile, comme un type d’adjuvant, issue de la bactérie Escherichia coli, avec un antigène, l’immunogénicité est augmentée et les coûts sont réduits, on comparaison avec une co-administration des adjuvants.

Deux protéines pentamériques : la ‘HPV-16 L1 (L1_2xCysM)’ modifiée, d’une part, et la sous-unité de l’entérotoxine B (LTB), d’autre part, comme protéine de fusion, ont été exprimées dans les chloroplastes de tabac. L’analyse Western blot a montré que la protéine de fusion LTB - L1 a été correctement exprimée dans les plastes et il a été estimé que la protéine recombinante s’accumule jusqu’à un taux de 2 pour cent des protéines solubles totales. Cependant, toutes les lignées de plantes transplastomiques ont présenté une chlorose, une stérilité mâle et un retard de croissance, qui a persisté au cours des quatre générations qui ont suivi l’étude.

Néanmoins, les plantes ont atteint le stade de maturité et elles ont produit des graines par pollinisation avec des plantes de type sauvage. La production de produits à usage pharmaceutique dans des chloroplastes a toutefois été promue comme un moyen de limiter la propagation des cultures de plantes OGM au champ.

Comme le montre cette étude, la transformation génétique au niveau des chloroplastes peut créer des effets secondaires toxiques sur la plante transformée. En dépit de ces effets secondaires toxiques, les plantes de tabac ont pu produire d’importantes quantités de peptides utillisables comme vaccin.
Nous avons réfuté le dogme qui proclame que les modifications génétiques des chloroplastes offrent un confinement infaillible des transgènes. De nombreuses espèces végétales sont capables de transmettre des chloroplastes par le pollen seul, tandis que d’autres plantes transmettent des chloroplastes à la fois par le pollen et par l’ovule. Et des transferts de chloroplastes maternels peuvent même strictement se produire par du pollen dans des conditions stressantes (voir Molecular Pharming by Chloroplast Transformation, SiS 27).

  Pour conclure

Entre les années 1991 et 2011, il y a eu, rien qu’aux Etats-Unis, 101 essais qui ont été réalisés en plein champ, portant sur des cultures de plantes génétiquement modifiées, avec des gènes codant pour des protéines à usages pharmaceutiques.

Des OGM de maïs ont été mis en place dans 51 de ces essais, des OGM de riz dans 21 de ces essais, des OGM de tabac dans 18 expérimentations, du carthame génétiquement modifié dans 3 essais ; chacune des expèces suivantes a été mise en culture pour conduire 1 essai : de la tomate OGM, du colza OGM, de la luzerne OGM ; enfin, en ce qui concerne les virus, le virus de la mosaïque du tabac (TMV) a figuré dans 6 essais et le virus etch du tabac (TEV) dans une expérimentation.

Le plus souvent, la gestion de l’impact environnemental des cultures de plantes génétiquement modifiées ne peut pas être évaluée de manière indépendante, du fait que la plupart des informations ne sont pas communiquées : elles sont retenues à la source comme des secrets commerciaux.

Toutefois, dans le cas de cultures de ce type avec lesquelles des études d’impact environnemental ont été signalées, les exigences de sécurité employées semblaient être très primitives et dans la plupart des cas inefficaces.
Des efforts devraient être faits immédiatement pour évaluer le niveau de contamination chez les espèces cultivées maïs et riz aux Etats-Unis, pour dépister d’éventuels gènes et protéines en provenance des expérimentations conduites en plein champ et gérées avec une grande insouciance.
La production de substances à usages pharmaceutiques semble être la plus sûre, en termes de sécurité, en utilisant les systèmes d’expression transitoire contenus et confinés dans des serres. Mais ces serres doivent être équipées pour une protection contre les virus, et ne pas laisser pénétrer les insectes ni les rongeurs.

La production de substances thérapeutiques à partir de graines peut être sans prise de risques dans des serres spécialement aménagées pour empêcher la dissémination du pollen et la migration des graines (et elles doivent donc être bien protégées contre les rongeurs et les insectes), mais il n’est pas question de mettre ce matériel végétal en place en plein champ.
L’utilisation de plantes de base pour l’alimentation des êtres humains et des animaux, comme le maïs et le riz, pour des cultures d’OGM dans les champs ouverts, est une pure folie.

Par ailleurs, la possibilité de transfert horizontal des transgènes gènes mérite une beaucoup plus grande attention et être approfondie en vue de l’élaboration de substances à usages pharmaceutiques à partir d’OGM. (GM DNA Does Jump Species, SiS 47)*.
* Version en français intitulée "Le transfert génétique horizontal se produit bel et bien à partir des OGM" par le Dr Mae-Wan Ho et le Professeur Joe Cummins, traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible sur le site http://yonne.lautre.net/spip.php?ar...

Commentaire supplémentaire envoyé par Joe Cummins le 09 Novembre 2011

Un autre développement dont on prend connaissance : le sérum sanguin humain avec de l’albumine sérique humaine (HSA) provenant de riz OGM est largement utilisé dans des applications cliniques et dans les cultures cellulaires. La production conventionnelle de HSA à partir de sang humain est limitée par la disponibilité des dons de sang et le risque élevé de transmission virale par les donneurs.

La production de l’albumine sérique humaine (HSA) recombinante, est dérivée d’Oryza sativa (OsrHSA), à partir de semences de riz transgénique portant une synthèse approximative du gène de l’albumine humaine. Le taux de l’OsrHSA atteint 10,58% des protéines solubles totales du grain de riz. La production à grande échelle des protéines OsrHSA est générée avec une pureté supérieure à 99% et un taux de productivité du riz brun de 2,75 g / kg.

La caractérisation physique et biochimique de l’OsrHSA a révélé qu’il s’agissait d’un équivalent de l’albumine sérique humaine recombinante (HSA) avec celle qui est dérivée du plasma (PHSA). Il est prévu que le riz recombinant soit produit dans des champs ouverts selon les directives énoncées par l’USDA aux États-Unis (1).

La pollution des cultures vivrières de riz avec du riz OGM fabriquant l’albumine sérique humaine représente une menace importante pour la chaîne alimentaire humaine et cette menace est très réelle, basée sur la contamination généralisée des cultures de riz des États-Unis avec un gène de tolérance à un herbicide, qui proviennent de riz OGM mis en essai dans de petites parcelles de terrain en plein champ.

L’albumine sérique humaine est la protéine la plus abondante dans le plasma sanguin humain. Elle est produite dans le foie. L’albumine transporte les hormones, les acides gras et d’autres composés, des tampons du pH, et maintient la pression osmotique, entre autres fonctions. L’albumine humaine est souvent utilisée pour remplacer les liquides perdus et pour aider à restaurer le volume sanguin dans les cas de traumatismes et de brûlures et pour les patients soignés dans un service de chirurgie.

L’albumine sérique peut subir une lente glycation non enzymatique. La glycation peut entraîner la formation des ’Advanced Glycolysation End-Products’ ou AGE, - des composés de fin de chaîne biochimique présentant une glycolysation bien aboutie -, ces AGE entraînent des effets biologiques anormaux. L’accumulation de ces AGE conduit à des lésions tissulaires par l’altération des structures et des fonctions des protéines tissulaires, par la stimulation des réponses cellulaires, grâce à des récepteurs spécifiques pour des AGE-protéines, ainsi que par la génération d’intermédiaires réactifs de l’oxygène.

Les produits finaux de la glycosylation avancée (AGE) peuvent également réagir avec l’ADN, provoquant ainsi des mutations et des transpositions au niveau de l’ADN.

Le traitement thermique (par exemple lors de la cuisson) des protéines et des glucides apporte des changements majeurs. Les personnes souffrant d’inflammation chronique, d’une infection grave, etc… peuvent montrer des niveaux élevés d’albumine dans le sérum (c’est l’hyperalbuminémie). Un taux élevé d’albumine dans le sang peut également se manifester chez une personne par un gonflement anormal, des troubles du système immunitaire, un cancer, une malnutrition, ainsi que des troubles hépatiques et rénaux.

Le fait est que la pollution de la chaîne alimentaire avec un gène codant pour l’albumine humaine peut conduire à des conséquences fâcheuses. Par exemple les produits finaux de la glycosylation avancée (AGE) ont été impliqués dans des dommages au niveau de gènes qui sont associés aux maladies rénales et observées dans les cas de diabète de type 2 ; ces composés sont également associés avec une incidence élevée de cancers.

Les conséquences de la consommation d’un régime basé sur des riz OGM fortement pollués par de l’albumine sérique humaine doivent être mises en lumière

Référence : He Y, Ning T, Xie T, Qiu Q, Zhang L, Sun Y, Jiang D, Fu K, Yin F, Zhang W, Shen L, Wang H, Li J, Lin Q, Sun Y, Li H, Zhu Y, Yang D GM Large-scale production of functional human serum albumin from transgenic rice seeds. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 31. [Epub ahead of print]

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 Définitions et compléments :

Des plantes génétiquement modifiées pour produire des substances pharmaceutiques, mais au détriment de la santé et de l’environnement

  Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles honoraire.
Adresse : 585 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
Courriel : jacques.hallard921@orange.fr
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