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"L’activation des gènes semble nécessiter la mise en œuvre de nombreuses protéines : trois nouvelles études suggèrent qu’il est temps de repenser l’idée que ces protéines puissent agir en solo" par Tina Hesman Saey

Traduction et compléments par Jacques Hallard
dimanche 15 juillet 2018 par Hesman Saey Tina


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ISIAS Génétique
L’activation des gènes semble nécessiter la mise en œuvre de nombreuses protéines : trois nouvelles études suggèrent qu’il est temps de repenser l’idée que ces protéines puissent agir en solo
L’article d’origine de Tina Hesman Saey a été posté le 21 juin 2018 par Science News Cells sous le titre « It may take a village (of proteins) to turn on genes  » ; il est accessible sur ce site : https://www.sciencenews.org/article/it-may-take-village-proteins-turn-genes?utm_source=email&amp ;utm_medium=email&utm_campaign=latest-newsletter-v2

mouse embryonic stem cells

MARQUAGE PAR DES SPOTS - Dans cette image prise avec un microscope à super-résolution (ou nanoscope) sur des cellules souches embryonnaires de souris, on distingue les molécules de l’enzyme qui copie des instructions de l’ADN dans les amas d’ARN messagers en plusieurs endroits au sein du noyau. Les taches blanches représentées contiennent plus de l’enzyme, l’ARN polymérase II, que la concentration qui est présente dans les taches bleues plus froides. W.-K. Cho et al / Science 2018.

L’activation des gènes peut fonctionner comme une sorte de « flash mob » ou ‘foule éclair’.

Selon Wikipédia, « Une foule éclair (de l’expression anglaise identique flash mob), ou encore mobilisation éclair1, est le rassemblement d’un groupe de personnes dans un lieu public pour y effectuer des actions convenues d’avance, avant de se disperser rapidement. Le rassemblement étant généralement organisé au moyen d’Internet, les participants ne se connaissent pas pour la plupart. La caractéristique de ce phénomène est la convergence rapide d’individus a priori sans lien préalable, puis la dispersion tout aussi rapide des participants. L’impression d’improvisation et le facteur de surprise pour les spectateurs en sont les éléments clés. Sur internet, des sites permettent de s’inscrire[réf. souhaitée], par ville, pour recevoir des instructions et participer à la prochaine « mobilisation éclair ». On distingue la flash mob d’un rassemblement organisé par des sociétés de relations publiques ou pour une « cascade publicitaire ». Ce type de rassemblement organisé par des entreprises à des fins notamment promotionnelles ne sont pas des flash mobs à proprement parler. Les anglophones préfèrent les nommer « smart mob ». Aussi n’est-il pas rare que des démonstrations promotionnelles, par exemple d’écoles de danse, soient indûment appelées « flash mobs »…. Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Flash_mob ].

A l’intérieur d’un noyau de cellule, des groupes de protéines souples qui se déplacent rapidement, se regroupant ainsi autour de commutateurs de contrôle des gènes et se soudent en gouttelettes ou bulles pour activer des gènes, selon Ibrahim Cissé du MIT et ses collègues, dans deux articles parus dans la revue ‘Science’ le 21 Juin 2018.

Les chercheurs ont déjà démontré que les protéines forment ce type de gouttelettes dans le cytoplasme, le contenu interne et gélatineux de la cellule. Certains, y compris les collègues de Cissé au MIT, Richard Young et Phillip Sharp, ont proposé que ce processus -. appelé séparation de phase - pourrait également se produire dans le noyau lors du fonctionnement cellulaire et de l’activation des gènes, ce qui implique de copier les instructions et informations de l’ADN dans des ARN messagers.

Si elle était confirmée, cette découverte remettrait en question les idées antérieures selon lesquelles l’activité des gènes est contrôlée par des molécules uniques et simples de complexes protéiques stables, qui restent collées à l’ADN pendant de longues périodes.

Cissé et ses collègues ont utilisé la microscopie de super-résolution pour voir les molécules simples de protéines chez la souris en direct sur des cellules souches embryonnaires. En particulier, ils étaient intéressés par l’ARN polymérase II, une enzyme qui permet de copier l’ADN en ARN, et des parties du complexe médiateur, un groupe de protéines qui aident à démarrer ce processus de copie, appelé transcription. Les chercheurs ont marqué les protéines avec une protéine fluorescente et ils ont regardé ce qui se passe alors.

[D’après un document de l’INSERM du 22 février 2016 – « Les anticorps sont essentiels pour défendre notre organisme contre les agents pathogènes. Dans une étude publiée le 22 février 2016 dans le Journal of Experimental Medicine, l’équipe de Bernardo Reina-San-Martin à l’IGBMC (unité Inserm 964/CNRS/université de Strasbourg) a découvert un nouveau mécanisme contrôlant la diversification des anticorps. Elle a montré que le complexe Mediator régule l’activation transcriptionnelle du locus de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH), en facilitant des interactions longue distance entre activateurs et promoteurs. Ces résultats mettent en lumière de nouveaux mécanismes régulant les changements de structure tridimensionnelle du locus IgH, requis pour produire des anticorps efficaces et adaptés. Photo- © Corpus - Notre système immunitaire est constamment confronté à des milliers de pathogènes. Pour combattre les infections, les lymphocytes B sécrètent des anticorps, des molécules capables de reconnaître des antigènes variés. Malgré un vaste répertoire existant, les anticorps ne sont pas nécessairement de qualité optimale pour neutraliser de façon efficace les nombreux pathogènes. Ainsi, en cas d’infections, deux mécanismes optimisent leurs fonctions. L’hypermutation somatique introduit des mutations dans les régions codantes pour le site de reconnaissance des antigènes générant des anticorps de haute affinité. La commutation isotypique quant à elle, permet le changement de classe des anticorps d’IgM en IgG, IgE ou IgA, leur conférant de nouvelles fonctions dans la défense immunitaire. Conjointement, ces deux mécanismes établissent des réponses immunitaires hautement spécifiques, adaptées au pathogène et de longue durée. > Lire la suite - Source : AS. Thomas-Claudepierre et al. Mediator facilitates transcriptional activation and dynamic long-range contacts at the IgH locus during class switch recombination.JEM, 22 févreir 2016. doi : 10.1084/jem.20141967> Contact chercheur : Bernardo Reina-San-Martin , unité Inserm 964, Illkirch / reinab[at]igbmc.fr – Source : http://www.est.inserm.fr/actualites/le-complexe-du-mediator ].

[Plus généralement, on peut se repporter au document Chapitre III : Régulation de la transcription par les récepteurs nucléaires - Source : scd-theses.u-strasbg.fr/842/01/html/these_body.html ].

L’ARN polymérase II et les médiateurs protéiques, sont formés chacun de gros amas ou clusters, de 200 à 400 molécules. Ces amas ont des propriétés de gouttelettes ou bulles condensées en séparation de phase : chaque groupe formé des points distincts lorsqu’il est observé à travers le microscope. Ces points peuvent fusionner, comme des gouttelettes d’huile qui fusionnent dans l’eau. et les gouttelettes peuvent être aussi être dispersées avec de l’alcool, ce qui est une preuve convaincante, selon Cissé, qui y voit des condensats en séparation de phase, déclare Anthony Hymen, biologiste à l’Institut Max Planck de biologie cellulaire et moléculaire et de génétique, basé à Dresde, en Allemagne : ce chercheur n’a pas été impliqué dans les expériences rapportées ici.

Bien que ces groupes semblent stables, les chercheurs ont constaté que les protéines individuelles, de polymérase ou d’un médiateur protéique, sont constamment en mouvement vers les amas ou à l’intérieur de ceux-ci. Environ 90 pour cent des molécules de polymérase et 60 pour cent des molécules de protéines médiatrices passent seulement environ 10 secondes dans les amas, selon les observations effectuées par l’équipe de recherche.

C’est un contraste frappant avec les études précédentes suggérant que l’ARN polymérase II reste à un gène donné pendant une durée de quelques minutes à quelques heures, dit le biochimiste unicellulaire Robert Tjian, chercheur ai ‘Howard Hughes Medical Institute’ à l’Université de Berkeley en Californie. « La plus grande surprise est la vitesse avec laquelle les évènements se passent et que ces choses sont en train de se produire », dit Tjian, qui a découvert que ces protéines interagissaient brièvement lors d’une période de 5 et 20 secondes.

Ces réseaux denses de protéines sont mus ensemble par leurs petits morceaux d’informations, appelés ‘complexité faible’ ou ‘régions intrinsèquement désordonnées’, d’après ce que Tjian et ses collègues ont annoncé dans un rapport 21 juin 2018 paru dans la revue ‘Science’ Ces parties de disquette ou ‘floppies’, correspondant à des protéines intrinsèquement désordonnées, sont nécessaires pour une grande variété de processus cellulaires : voir ‘wide variety of cellular processes’ (SN : 2/9/13, p. 26).

Dans les études de Cissé, les protéines de médiateur (Mediatorà en amas avec des groupes de commutateurs de contrôle des gènes, sont appelés super-amplificateurs ; voir clustered with groups of gene control switches. En règle générale, les super-amplificateurs sont situés loin des gènes qu’ils régulent et peuvent contrôler plusieurs gènes à la fois, donc parfois simultanément. Les gouttelettes contenant des protéines de médiateur (Mediator) et les super-amplificateurs peuvent interagir avec des gouttelettes ou bulles contenant l’ARN polymérase II pour stimuler la transcription, comme les résultats l’indiquent.

Une coalescence soudaine des protéines en gouttelettes pourrait aider à expliquer pourquoi les gènes se mobilisent dans un très court temps (dans un flash), dit Hyman . Des bulles d’exhausteurs peuvent interagir avec de multiples bulles ou gouttelettes de l’ARN polymérase II pour fonctionner sur plusieurs gènes à la fois, ce qui était difficile à expliquer auparavant si les molécules de simples protéines en étaient responsables.

Tjian ne remet pas cela en cause lorsqu’il voit la séparation de phase, même si ses résultats sont semblables à ceux de Cissé. Il n’est pas nécessaire qu’il y ait une concentration si dense de protéines qu’il se forme des bulles ou gouttelettes, afin d’obtenir le début de la transcription. Au lieu de cela, les protéines regroupées, amassées dans ces sortes de réseaux centralisés, peuvent amorcer la transcription à une gamme variée de concentrations, d’après ce qu’il a trouvé.

Mais Julie Forman-Kay, un chimiste biophysique à l’Hospital for Sick Children de Toronto au Canada, dit que Tjian fait un argument sémantique. « Ce qu’il appelle un réseau centralisé ou hub, dans mon livre, est la preuve de la séparation des phases », dit-elle. Toutes les études montrent la même chose, dit-elle : les amas ou clusters de protéines (disquettes informatives) se concentrent dans des endroits particuliers pour activer les gènes.

Mais par ailleurs, l’association entre la séparation de phase et la transcription n’a pas encore été prouvée selon le biochimiste Danny Reinberg de l’University Langone Health de New York. Celui-ci est d’accord avec les conclusions de Tjian selon lesquelles les interactions faibles entre les protéines peuvent contribuer de façon significative pour une action quelconque dans le cas de la copie de l’information de l’ADN vers l’ARN, mais ceci a besoin de plus de preuves pour affirmer que la transcription est stimulée par la séparation de phase en gouttelettes ou bulles, comme le décrivent Cissé et ses collègues : « Je ne dis pas que ça n’arrive pas », dit Reinberg, « Je dis que ça peut arriver, que ça pourrait se produire, mais il n’y a aucune preuve de cela dans ces deux rapports scientifiques ».

Citations

W.-K. Cho et al. Mediator and RNA polymerase II clusters associate in transcription-dependent condensates. Science. June 21, 2018. doi : 10.1126/science.aar4199.

B. R. Sabari et al. Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control. Science. June 21, 2018. doi : 10.1126/science.aar3958.

S. Chong et al. Imaging dynamic and selective low-complexity domain interactions that control gene transcription. Science. June 21, 2018. doi : 10.1126/science.aar2555.

Further Reading

T. Lewis. Disorder at work. Science News. Vol. 183, February 9, 2013, p. 26.

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Traduction, compléments entre […] et intégration de liens hypertextes par Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant – 08/07/2018

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Fichier : ISIAS Génétique It may take a village (of proteins) to turn on genes French version.2

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