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"La technologie CRISPR entre dans ses premiers essais cliniques sur l’homme : l’éditeur de gènes cible le cancer, les troubles sanguins et la cécité" par Tina Hesman Saey

Traduction et compléments de Jacques Hallard

mardi 20 août 2019, par Hesman Saey Tina



ISIAS Biologie

La technologie CRISPR entre dans ses premiers essais cliniques sur l’homme : l’éditeur de gènes cible le cancer, les troubles sanguins et la cécité

L’article d’origine de Tina Hesman Saey a été publié le 14 aout 2019 sous le titre « CRISPR enters its first human clinical trials » et il est accessible sur site : https://www.sciencenews.org/article/crispr-gene-editor-first-human-clinical-trials

Illustration - Les scientifiques utiliseront bientôt les ciseaux moléculaires CRISPR / Cas9 pour des applications au le corps humain. Certaines personnes atteintes d’une forme de cécité héréditaire se verront injecter l’éditeur de gènes dans les yeux, où les chercheurs espèrent qu’il détectera une mutation. traffic_analyzer / getty images plus

Depuis ses débuts en 2012, l’édition de gènes CRISPR a promis de guérir la plupart des plus de 6 000 maladies génétiques connues. Maintenant, il est mis à l’épreuve.

Lors de la première série d’essais cliniques, les scientifiques utilisent CRISPR / Cas9 pour lutter contre le cancer et les troubles sanguins chez les humains. Au cours de ces tests, les chercheurs extraient certaines des cellules d’une personne, modifient l’ADN, puis réinjectent les cellules, qui, espérons-le, sont armées pour lutter contre la maladie. Les chercheurs sont également prêts à comprendre le fonctionnement de CRISPR / Cas9 dans le corps humain. Dans un prochain essai, les personnes ayant une cécité héréditaire se verront injecter les ciseaux moléculaires dans les yeux.

Si ces tests aboutissent, ils pourraient donner lieu à de futurs essais sur la dystrophie musculaire de Duchenne, la fibrose kystique et une grande variété d’autres maladies génétiques, touchant des millions de personnes dans le monde.

« La CRISPR est tellement intrigante », déclare Laurie Zoloth, bioéthicienne à la Divinity School de l’Université de Chicago, « et elle est si élégante.

Mais de grandes questions demeurent quant à savoir si CRISPR / Cas9 peut être à la hauteur de ce battage publicitaire. D’autres technologies auparavant prometteuses ont fait défaut. Par exemple, les injections de cellules souches ont aidé les rats paralysés à marcher à nouveau. Mais ils n’ont pas si bien fonctionné pour les gens, explique Zoloth.

Les thérapies géniques classiques, qui introduisent des copies saines de gènes pour remplacer ou contrecarrer les versions responsables de la maladie, ont également subi de graves revers, a déclaré Ronald Conlon, généticien à la Case Western Reserve University de Cleveland. Certains enfants traités pour des défauts immunitaires ont développé un cancer (SN : 1/1/11, p. 24) ; un traitement de la cécité fonctionnait temporairement, mais ne pouvait pas enrayer la progression de la maladie (SN Online : 5/3/15) ; et, le plus dévastateur, les participants sont morts - y compris Jesse Gelsinger, âgé de 18 ans, en 1999 - alors qu’ils participaient à des essais de thérapie génique.

La réputation de CRISPR a été ternie l’année dernière après la recherche par un chercheur en Chine d’un gène dans des embryons qui a ensuite évolué pour devenir deux bébés filles en 2018 (SN : 12/22/18 et 1/5/19, p. 20). Alan Regenberg, bioéthicien à l’Institut de bioéthique Johns Hopkins Berman, déclare que les traitements actuels sont testés chez les adultes et les enfants et ne génèrent pas de modifications de l’ADN non héréditaires. Cependant, dit-il, il faut rester prudent quand on travaille avec des humains.

Réduction à zéro

CRISPR / Cas9 est un chasseur de virus repensé, développé à l’origine par une bactérie. En 2012 et 2013, les scientifiques ont décrit comment le système pouvait être modifié pour couper l’ADN à des emplacements précis, puis ont montré comment il pouvait être déployé dans des cellules humaines et animales. Une partie de l’ARN - une molécule génétique simple brin semblable à l’ADN - constitue la partie CRISPR et guide une enzyme appelée Cas9 vers des zones particulières du livre d’instruction génétique, ou génome. L’enzyme coupe à travers les deux brins de la double hélice de l’ADN. Les coupures peuvent être utilisées pour désactiver certains gènes, éliminer l’ADN gênant ou même réparer un problème.

Mais CRISPR va parfois au mauvais endroit, ce qui entraîne des modifications non souhaitées ou des « effets hors cible » (SN : 9/3/16, p. 22). Même avec les coupes prévues, des erreurs indésirables peuvent survenir. « Nous ne comprenons pas toujours parfaitement les changements que nous apportons », déclare Regenberg. ’Même si nous apportons les changements que nous voulons, il reste une question à savoir si nous ferons ce que nous voulons et non des choses que nous ne voulons pas.’

Photo ‘Editas Medicine’ - Expériences chez les êtres humains - Les chercheurs ont réussi à utiliser l’éditeur de gènes CRISPR / Cas9 pour corriger des maladies chez les animaux. À présent, certaines entreprises et universités testent l’éditeur chez des personnes. Ici, un technicien travaille dans un laboratoire de ‘Editas Medicine’, une des sociétés effectuant des tests sur des humains.

Néanmoins, CRISPR est plus précis que la thérapie génique conventionnelle et peut donc avoir le pouvoir de traiter certaines maladies pour lesquelles la thérapie génique n’a pas bien fonctionné, a déclaré Conlon, qui a discuté des défis posés à la modification génique de la fibrose kystique dans June Genes & Diseases. Mais un autre obstacle majeur, dit-il, consiste à introduire CRISPR dans les cellules où cela est nécessaire.

Préparation des données

L’accouchement pose moins de problèmes pour les thérapies d’édition de gènes dans les essais de traitement du cancer et des troubles sanguins, déclare Conlon. C’est parce que, pour ces essais, les chercheurs ne doivent pas forcer CRISPR / Cas9 en vrac dans le corps. Au lieu de cela, ils prélèvent des cellules souches hématopoïétiques formant le sang et les modifient dans des assiettes de laboratoire, où les scientifiques peuvent rechercher les problèmes.

Des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont administré une thérapie CRISPR / Cas9 à deux personnes atteintes d’un cancer récurrent, a déclaré un porte-parole de l’université. Une personne a le myélome multiple ; l’autre, le sarcome. Dans le cadre d’un essai en cours, les deux cellules T, un type de cellules immunitaires, ont été programmées avec CRISPR pour s’attaquer aux cellules cancéreuses. Des essais similaires sont en cours en Chine.

Des essais sont également en cours pour deux troubles sanguins : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les deux résultent de défauts dans le gène de l’hémoglobine, la protéine transportant l’oxygène dans les globules rouges. La thérapie est conçue pour imiter un remède que la nature a déjà conçu, explique David Altshuler, scientifique en chef chez Vertex Pharmaceuticals. Habituellement, une forme d’hémoglobine qui aide les fœtus dans l’utérus à absorber plus d’oxygène dans le sang de leur mère cesse d’être produite après la naissance. Mais certaines personnes ont une variante génétique inoffensive qui provoque la production d’hémoglobine fœtale tout au long de la vie. « Les personnes de ce type qui ont également hérité d’une mutation drépanocytaire ou d’une mutation bêta-thalassémique n’ont pas été malades », explique Altshuler.

La solution pour les globules rouges falciformes ?

Illustration - Jackie George, Beverly Sinclair / CDC - Sickle Cell Foundation of Georgia

Dans la drépanocytose, les globules rouges se déforment (l’un d’eux est représenté avec des globules rouges normaux sur cette image microscopique colorisée). L’édition de gènes CRISPR pourrait aider à traiter le trouble. Fondation Sickle Cell de Géorgie,

[Selon Wikipédia, « La drépanocytose a, également appelée anémie falciforme, hémoglobinose S, et autrefois sicklémie, est une maladie génétique résultant d’une mutation sur le gène codant l’hémoglobine. Cette affection peut notamment occasionner un retard du développement de l’enfant, des crises vaso-occlusives, une prédisposition aux infections bactériennes et une anémie hémolytique. Elle a été décrite pour la première fois dans la littérature médicale en 1910 par le médecin américain James Herrick et sa transmission héréditaire a été établie en 1949 par James Neel. C’est la maladie génétique la plus fréquente dans le monde, avec environ 310 000 naissances concernées chaque année1. Approximativement 80 % des cas de drépanocytose se concentreraient en Afrique subsaharienne3. La maladie est également assez fréquente dans certaines régions de l’Inde, de la péninsule arabique et parmi les populations d’origine africaine dispersées de par le monde. Elle a entraîné la mort de 114 000 personnes en 20154.

La drépanocytose est due à la substitution d’un seul résidu d’acide aminé sur la chaîne β de l’hémoglobine, protéine des globules rouges assurant le transport de l’oxygène dans le sang. Cette mutation génétique — remplacement du glutamate en position 6 par une valine, donnant de l’hémoglobine S — favorise, dans certaines conditions, l’apparition de globules rouges rigides de forme allongée, dites en faucille ou en feuille d’acanthe, susceptibles d’induire trois grandes catégories de manifestations cliniques qui peuvent être très variables selon les cas : anémie hémolytique chronique avec épisodes d’aggravation aiguë, prédisposition aux infections bactériennes, et manifestations vaso-occlusives. Les complications aiguës peuvent notamment revêtir la forme de crises d’anémie aiguës, de séquestrations spléniques, d’infections, d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), de syndromes thoraciques aigus ou encore de crises vaso-occlusives. Les symptômes apparaissent généralement dès l’âge de 5 à 6 mois et peuvent évoluer vers des douleurs chroniques. L’espérance de vie moyenne des patients dans les pays développés varie entre 40 et 60 ans.

La drépanocytose se manifeste chez les personnes porteuses de deux allèles anormaux du gène HBB, hérités des deux parents. Ce gène est situé sur le chromosome 11. Les personnes n’ayant qu’un seul allèle anormal du gène sont porteuses du trait drépanocytaire et n’expriment pas la maladie. En 2015, on estimait à environ 4,4 millions le nombre total de personnes atteintes de la drépanocytose2. Le diagnostic est posé à l’aide d’un test sanguin, certains pays, comme le Royaume-Uni, pratiquant le dépistage pour toutes les naissances. Le diagnostic prénatal est également possible.

Une crise aiguë peut être déclenchée par un changement de température, par un stress, par la déshydratation, ainsi que par une altitude élevée. La prise en charge de la drépanocytose consiste notamment à prévenir les infections à l’aide de vaccins et d’antibiotiques, à assurer une bonne hydratation de l’organisme, à traiter les douleurs induites par les crises, voire en une supplémentation en vitamine B9 (acide folique). On peut également être amené à procéder à une transfusion sanguine ou à l’administration d’hydroxyurée (hydroxycarbamide). Une greffe de moelle osseuse peut permettre la guérison dans un petit nombre de cas. Photo : Hématies falciformes et normales… – Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Dr%C3%A9panocytose ].

L’hémoglobine fœtale compense le défaut qui cause la maladie, ce que Vertex, un fabricant de médicaments pour la fibrose kystique basé à Boston et à Londres, espère utiliser à l’avantage des personnes atteintes de drépanocytose. Vertex et CRISPR Therapeutics, une société de Cambridge, dans le Massachusetts, tentent de déterminer si les coupures CRISPR / Cas9 peuvent imiter la variante génétique qui maintient l’hémoglobine fœtale active à vie et atténuer les symptômes chez les personnes souffrant de troubles sanguins. « Nous sommes très confiants que les modifications apportées dans les cellules se traduisent par une augmentation claire et reproductible de l’hémoglobine fœtale », a déclaré Altshuler.

Les chercheurs vérifient à la fois les coupures non ciblées et les mutations sur le site de découpage souhaité avant de remettre les cellules aux volontaires de l’étude par le biais d’une greffe de moelle osseuse, explique Altshuler.

Les sociétés ont annoncé en février qu’elles avaient soigné une personne pour bêta-thalassémie. Une autre personne a suivi le même type de traitement de la drépanocytose, ont annoncé des chercheurs en juillet. Les scientifiques n’ont pas encore annoncé les résultats de ces essais.
Dans l’oeil

Cependant, de nombreuses maladies génétiques affectent l’ensemble du corps ou des organes et ne peuvent pas être retirées et modifiées en laboratoire. Personne ne sait si CRISPR peut bien fonctionner dans le corps humain. Mais un essai clinique utilisant l’éditeur de gènes pour traiter un type de cécité héréditaire appelé amaurose congénitale de Leber 10 pourrait aider à répondre à cette question. La maladie est causée par une mutation du gène CEP290 qui conduit à une protéine non fonctionnelle. Lorsque la protéine ne fonctionne pas, les cellules en bâtonnets de la rétine et les photorécepteurs photorécepteurs ne peuvent plus se renouveler, ce qui entraîne la cécité.

Dans l’œil

Photo - ‘RETINA REDO’ - Ces images montrent l’arrière de l’oeil d’une personne atteinte d’une forme de cécité héréditaire appelée amarose congénitale de Leber 10, provoquée par des mutations du gène CEP290. La maladie peut affecter les gens différemment. Cette personne a une zone gris foncé couvrant la région centrale de la vision de la rétine, appelée macula (à gauche). La surface interne de la rétine est également légèrement ridée et marquée de points (à droite). S. Yzer et al / Molecular Vision 2012

[Selon Wikipédia : « L’amaurose congénitale de Leber est une maladie génétique grave de la rétine décrit pour la première fois en 1869 par Théodor Leber qu’il appelle rétinite pigmentaire in utero. Cette maladie ne doit pas être confondue avec la neuropathie optique de Leber, les anévrysmes miliaires de Leber et la neurorétinite stellaire idiopathique de Leber… » - Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Amaurose_cong%C3%A9nitale_de_Leber ].

Il existe une thérapie génique, approuvée en 2017 par la US Food and Drug Administration, pour un type d’amaurose congénitale de Leber provoquée par une mutation du gène RPE65. Mais le CEP290 est trop volumineux pour intégrer un virus à la thérapie génique conventionnelle, déclare Charles Albright, responsable scientifique chez Editas Medicine, une société basée à Cambridge, dans le Massachusetts, qui développe l’édition de gènes CRISPR pour diverses maladies génétiques.

En juillet, Editas et la société pharmaceutique mondiale Allergan ont ouvert le recrutement pour un essai d’édition de gènes pour la cécité. Au cours de l’essai, deux ARN guides amèneront Cas9 à effectuer deux coupures qui permettront de couper l’ADN gênant.

Les premières personnes à bénéficier du traitement expérimental seront des adultes presque aveugles, explique Albright. De petites quantités de l’éditeur CRISPR seront injectées sous la rétine pour vérifier la sécurité. On ne sait pas si les faibles doses vont améliorer la vision. Si les doses s’avèrent sans danger, les volontaires recevront plus tard des doses plus élevées. Les chercheurs peuvent également tester le traitement chez les enfants.

« Nous allons sans aucun doute parmi les patients les plus difficiles au début et nous allons nous améliorer à partir de là », déclare Albright.

Modifier seulement 10% des cellules de la rétine peut aider à restaurer la vue, dit-il. Lors de tests sur des animaux, CRISPR a modifié environ 60% des cellules chez la souris et près de 28% chez le singe, ont rapporté des scientifiques dans le numéro de février de la revue Nature Nature.

S’en tenir à cela

Même si ces premiers essais ne se déroulent pas comme prévu, CRISPR ne sera pas mis de côté, estime Albright. « C’est une technologie qui doit rester », dit-il. ’Si cela ne fonctionne pas, il s’agira davantage de la biologie sous-jacente ou de notre capacité à fournir les machines de montage.’

La persévérance - et le choix de la maladie à cibler - peuvent éventuellement porter leurs fruits. Après des revers, la thérapie génique conventionnelle a récemment connu un grand succès.

En mai, la FDA a approuvé une thérapie génique destinée aux enfants souffrant d’atrophie musculaire spinale, une maladie débilitante et dévastatrice.

[D’après Wikipédia, « L’amyotrophie spinale est le nom donné à un groupe de maladies héréditaires caractérisées par une faiblesse et une atrophie des muscles. Cette pathologie se transmet de manière autosomique récessive. Elle n’affecte pas le cerveau mais tuerait les enfants en bas âge car, faute de muscles actifs, leurs poumons ne fonctionnent plus. Les respirateurs artificiels sont encore nécessaires, mais des espoirs de nouveaux traitements existent (thérapie génique...) – Article complet sur ce site : https://fr.wikipedia.org/wiki/Amyotrophie_spinale ].

Citations

M.L. Maeder et al. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10. Nature Medicine. Vol. 25, February 2019, p. 229. doi:10.1038/s41591-018-0327-9.

C.A. Hodges and R. A. Conlon. Delivering on the promise of gene editing for cystic fibrosis. Genes & Diseases. Vol. 6, June 2019, p. 97. doi:10.1016/j.gendis.2018.11.005.

Further Reading

T.H. Saey. News of the first gene-edited babies ignited a firestorm. Science News. Vol. 194, December 22, 2018, p. 20.

L. Hamers. How to make CAR-T cell therapies for cancer safer and more effective. Science News. Vol. 194, July 7, 2018, p. 22.

T.H. Saey. CRISPR inspires new tricks to edit genes. Science News. Vol. 190, September 3, 2016, p. 22.

T.H. Saey. Gene editing helps a baby battle cancer. Science News. Vol. 188, December 12, 2015, p. 7.

T.H. Saey. Gene therapy for blindness dims a bit. Science News Online, May 3, 2015.

T.H. Saey. Gene therapy treats children with rare diseases. Science News. Vol. 184, August 10, 2013, p. 19.

A. Witze. The forever fix : Gene therapy and the boy who saved it by Ricki Lewis. Science News. Vol. 181, April 7, 2012, p. 30.

Science News Staff. 2010 Science News of the Year : Body & Brain : Gene therapy moves forward. Science News. Vol. 179, January 1, 2011, p. 24.

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Traduction avec ajout de compléments d’informations et intégration de liens hypertextes : Jacques HALLARD, Ingénieur CNAM, consultant indépendant – 18/08/2019

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