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"Le cancer est une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction" par le Dr Mae-Wan Ho

Traduction et compléments de Jacques Hallard
dimanche 2 septembre 2012 par Ho Dr Mae-Wan

ISIS Santé
Le cancer est une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction
Série ‘Cancer : prévention et soins’
Cancer a Redox Disease
Les cellules cancéreuses sont complètement perturbées dans leur bilan énergétique électronique : une compréhension qui révolutionne potentiellement la prévention et la thérapie du cancer le Dr Mae-Wan Ho

Raport de l’ISIS en date du 12/04/2012
Une version entièrement référencée et illustrée de cet article intitulé Cancer a Redox Disease est postée et accessible par les membres de l’ISIS sur le site suivant http://www.i-sis.org.uk/Cancer_a_Re... Il est par ailleurs disponible en téléchargement ici
S’il vous plaît diffusez largement et rediffusez, mais veuillez donner l’URL de l’original et conserver tous les liens vers des articles sur notre site ISIS
Source : http://www.i-sis.org.uk/Announcing_... - [‘Living Rainbow H2O’. By Mae-Wan Ho. World Scientific and Imperial College Press. « Two opposing approaches to cancer therapy »]

  Deux approches opposées pour la thérapie du cancer

Nous venons de perdre la guerre contre le cancer : le ciblage précis des mutations du gène du cancer ne fonctionne pas, et pour de bonnes raisons (voir [1] Personalized Medicine for Cancer Fact or Fiction ? SiS 54) *.
* Version en français "Médecine personnalisée pour le cancer Données factuelles ou fiction ?" par le Dr Mae-Wan Ho. Traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible par http://isias.transition89.lautre.ne...
Non seulement les mutations sont remarquablement diverses, et différentes entre les individus et entre les secteurs au sein d’une seule tumeur, mais les cellules cancéreuses deviennent vite résistantes à de nouveaux médicaments.
Il y a une prise de conscience croissante selon laquelle le cancer n’est pas principalement une maladie génétique, mais une réponse à un stress chronique épigénétique [2] (Cancer an Epigenetic Disease, SiS 54) *
* En français "Le cancer est une maladie épigénétique" par le Dr Mae-Wan Ho. Traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible sur le site suivant : http://isias.transition89.lautre.ne...
La redondance dans diverses voies de signalisation signifie que de nombreuses mutations "adaptatives" peuvent permettre aux cellules de survivre et de se multiplier, ce qui les prédispose à une transformation maligne.
Une approche pour le traitement du cancer est la "médecine personnalisée", tant vantée, qui adapte les soins à des gènes clés qui ont mal tourné. Mais l’hétérogénéité génétique pose un obstacle considérable, et peut-être même un obstacle insurmontable [1].
L’autre approche pour la thérapie des cancers consiste à cibler la caractéristique la plus générale des cellules cancéreuses et des tumeurs, qui sont distinctes des cellules normales, et cette approche est en train de devenir plus crédible et populaire. Les cellules cancéreuses ont généralement un métabolisme énergétique anormal, qui a poussé certains chercheurs à suggérer que le cancer est avant tout une maladie métabolique [3, 4].
Je préfère appeler le cancer une maladie liée aux réactions d’oxydo-réduction, comme cela est expliqué ci-après, pour le distinguer de l’habituel concept "des erreurs innées du métabolisme" qui sous-tendent l’hypothèse classique "d’un gène, une enzyme" de la génétique biochimique [5].

  Le cancer est une maladie mitochondriale

Le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses a été découvert par le physiologiste allemand Warburg Otto Heinrich dans les années 1920. Les cellules normales obtiennent de l’énergie en dégradant la molécuke de glucose à 6 atomes de carbone, pour donner deux molécules de pyruvate à 3 atomes de carbone dans une série de réactions appelée - glycolyse - qui ne nécessite pas d’oxygène, suivie par des réactions d’oxydation dans les mitochondries où l’oxygène est nécessaire.
Cependant, les cellules cancéreuses dépendent fortement de la glycolyse pour obtenir de l’énergie, même si beaucoup d’oxygène est présent. Ce phénomène - glycolyse aérobie connu par la suite comme l’effet Warburg – a amené Warburg à proposer que le dysfonctionnement mitochondrial était la principale cause de cancer [6].
Comme la glycolyse est moins efficace pour extraire l’énergie à partir de glucose, les cellules cancéreuses sont voraces en glucose, et c’est la façon dont les tumeurs sont détectées par la technique de tomographie par émission de positrons (TEP), dans laquelle l’absorption du glucose est mesurée au moyen d’un analogue radioactif, le fluorodésoxyglucose.
La glycolyse aérobie est une caractéristique de la plupart des tumeurs solides ; elle comporte une absorption élevée de glucose avec la production de lactate, en présence d’oxygène, le lactate étant le sous-produit du pyruvate, même dans les cellules cancéreuses qui paraissent avoir des mitochondries en bon état de fonctionnement [3].
La raison semble être que les cellules cancéreuses ont besoin de la glycolyse afin de générer des squelettes de carbone pour la synthèse des protéines et des acides nucléiques, qui sont nécessaires pour soutenir une prolifération cellulaire rapide [7], et le blocage de la glycolyse ne semble pas inhiber les cellules cancéreuses [8] (même s’il aurait aussi une incidence sur les cellules normales).
L’idée de Warburg est tombée en disgrâce, car le point de vue selon lequel le cancer est une maladie métabolique, a été progressivement déplacé vers le concept qui considère le cancer comme une maladie génétique qui est causée par des mutations dans les gènes spécifiques qui sont typiques du cancer, aussi appelés les oncogènes [3].
Ces dernières années, l’idée selon laquelle le cancer est bien une maladie métabolique est redevenue à la mode. Certains commentateurs font remarquer que [4] « la biologie moléculaire est en train de redécouvrir la biochimie » ; c’est encore plus important que cela.
Le cancer est une maladie du déséquilibre d’énergie électronique, et l’énergie électronique est le fil conducteur de la vie qui anime les cellules et les organismes, comme le père de la biochimie, Albert Szent-Györgyi, l’avait découvert de son côté il y a trois quarts de siècle [9].

  La vie est un courant électronique

Dans l’ouvrage [10] The Rainbow and the Worm, The Physics of Organisms (ISIS publication), publié en 1993, j’avais présenté des preuves théoriques et empiriques de la nature quantique électrodynamique des organismes vivants. Un micro-organisme est excité par des électrons (et des protons) s’écoulant à travers une matrice de cristaux liquides qui s’étend dans l’intérieur de chaque cellule.
Le mouvement des électrons entre les espèces chimiques est la réduction (pour l’accepteur d’électrons) et l’oxydation (pour le donneur d’électrons). Réduction et oxydation vont toujours de pair, d’où des réactions d’oxydo-réduction. Les réactions d’oxydo-réduction sont au cœur de la transduction de l’énergie dans les organismes vivants. Les électrons se déplacent en fonction du potentiel de réduction (appelé aussi le potentiel d’oxydation-réduction ou potentiel d’oxydo-réduction (ou redox), caractérisé par l’affinité d’une substance pour les électrons.
Pour chaque substance, le potentiel d’oxydo-réduction est comparé à celui de l’hydrogène, qui est fixé arbitrairement à zéro dans des conditions normalisées à 25 ° C, sous une pression d’une atmosphère et à une concentration molaire M. 
Les substances qui ont des potentiels redox positifs acceptent des électrons à partir de l’hydrogène, et sont réduites, tandis que les substances qui ont des potentiels redox négatifs vont donner des électrons à l’hydrogène, et sont alors oxydées.
Afin d’apprécier la théorie d’oxydo-réduction vis-à-vis du cancer, nous avons besoin de comprendre les réactions métaboliques de base communes chez les organismes vivants.
Pour une description plus approfondie du métabolisme énergétique voir [11] ] Living Rainbow H2O (ISIS publication), qui est la suite de l’ouvrage ‘Rainbow Worm ‘ (10] et qui présente une synthèse unique de la physique quantique et de la chimie de l’eau, comme "moyen, milieu et message de vie".

  Le métabolisme énergétique dans les cellules animales

Tous les animaux qui respirent de l’air, les êtres humains inclus, ont besoin d’oxygène pour extraire l’énergie à partir de leur nourriture, dans un ensemble universel à base de réactions métaboliques (Figure 1).
La molécule de glucose à 6 atomes de carbone est activée par l’ATP et l’enzyme hexokinase, et elle se divise par une série de réactions glycolytiques, chacune étant catalysée par une enzyme spécifique, en deux molécules de pyruvate à 3 atomes de carbone ; ces réactions ont lieu dans le cytoplasme et elles ne nécessitent pas d’oxygène.
En outre, le métabolisme du pyruvate a lieu normalement dans les mitochondries, dans lesquelles le pyruvate est oxydé par le complexe enzymatique de la pyruvate déshydrogénase, puis il est converti en un fragment de deux atomes de carbone, relié au co-enzyme A (acétyl-CoA), ce qui se traduit par la sortie d’une molécule de CO2 et d’eau.
L’acétyl-CoA pénètre dans le cycle de l’acide citrique, où il est complètement oxydé en molécules supplémentaires de CO2 et d’eau, générant des transporteurs d’électrons réduits. Les transporteurs d’électrons réduits vont conduire les électrons vers l’aval, dans le processus oxydatif de la chaîne de transport d’électrons (ETC), et l’énergie libérée va servir à fabriquer de l’ATP (adénosine triphosphate), qui est une forme énergétique intermédiaire et universelle dans les cellules vivantes.
L’oxydation du glucose qui produit du dioxyde de carbone et de l’eau est la respiration, l’inverse de la photosynthèse chez les plantes vertes, les algues et les bactéries bleu-vert. La photosynthèse capte l’énergie du soleil pour « fixer » ou réduire le dioxyde de carbone de l’atmosphère en hydrates de carbone (glucose) en utilisant des électrons (et des protons) obtenus par le séparation de l’eau, libérant ainsi l’oxygène dans l’atmosphère au cours de ce processus.
La régénération de l’oxygène est tout aussi importante que la séquestration de dioxyde de carbone, au moins pour ce qui concerne les organismes vivants aérobies (respirant à partir de l’air) (voir [12] O2 Dropping Faster than CO2 Rising, SiS 44).
La décomposition et la resynthèse de l’eau sont la dynamo de l’oxydo-réduction, le point central magique qui crée pratiquement toute la vie à partir des substances inanimées [11].
Figure 1 - Le métabolisme énergétique dans les cellules animales normales, selon RegisFrey Wikimedia
Les mitochondries sont des organites particuliers avec des membranes qui servent de ‘centrale énergétique’ dans les cellules (figure 2). Une mitochondrie a une membrane externe enfermant toute la structure, et une membrane interne très repliée qui entoure une matrice, formant de nombreuses et fines saillies en forme de plaques repliées ou crêtes. Entre les deux membranes se trouve un espace intermembranaire labyrinthique. Chaque mitochondrie possède également 5 à 10 molécules circulaires d’ADN mitochondrial qui sont reproduites et héritées indépendamment du génome de la cellule.
Figure 2 - Micrographie électronique d’une mitochondrie dans une cellule du pancréas de chauve-souris, par Keith Porter
La membrane externe de la mitochondrie contient de nombreux complexes de protéines membranaires intégrées qui forment des canaux à travers la membrane, où diverses molécules peuvent se déplacer au-dedans et au-dehors de la mitochondrie. La membrane interne contient 5 complexes de protéines membranaires intégrées du processus oxydatif de la chaîne de transport d’électrons : NADH déshydrogénase (complexe I), succinate déshydrogénase (complexe II), cytochrome c réductase (complexe III), cytochrome oxydase (complexe IV), et ATP synthase ( Complexe V) (voir Figure 3).
Figure 3 - Schéma de la chaîne de transport oxydatif d’électrons dans la mitochondrie, d’après Fvasconcellos, Wikimedia
La matrice de la mitochondrie contient un mélange d’enzymes qui catalysent le cycle de l’acide citrique (aussi appelé le cycle de Krebs, du nom du biochimiste britannique Hans Krebs qui l’avait découvert).
Le cycle de l’acide citrique produit les donneurs d’électrons NADH (nicotinamide adénine dinucléotide réduite), d’une part, et FADH2 (flavine adénine dinucléotide réduite), d’autre part, qui se ‘nourrissent’ dans la chaîne de transport d’électrons.
Le transport d’électrons le long de la chaîne de transport d’électrons est couplé avec le transport de protons H+ à travers la membrane interne, dans l’espace intermembranaire (Figure 3) ; il en résulte un potentiel mitochondrial généralement négatif (Dym) dans la matrice à travers la membrane interne (car les protons sont chargé positivement).
Les protons sont retournés à la matrice par l’ATP synthase, aboutissant à la synthèse de l’ATP à partir d’ADP (adénosine diphosphate) et de Pi (phosphate inorganique). Cette phosphorylation oxydative est absolument essentielle pour la vie de tous les animaux à respiration aérienne. La plupart de l’ATP est produite par la phosphorylation oxydative dans les mitochondries. L’oxydation complète du glucose génère 36 molécules d’ATP, dont 32 sont produites dans les mitochondries, et seulement 4 par la glycolyse dans le cytoplasme.
Cependant, les réactions glycolytiques sont beaucoup plus rapides. On estime que dans le temps qu’il faut pour que les mitochondries produisent 36 molécules d’un glucose, une dizaine de molécules de glucose sont transformées en lactate avec la génération des 20 molécules d’ATP supplémentaires dans la cellule cancéreuse, soit un total de 56 molécules d’ATP par rapport à 36 dans une cellule normale [13].

  Des mitochondries anormales dans les cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses présentent non seulement la glycolyse aérobie, mais également une résistance à l’apoptose (suicide cellulaire), un destin qui devrait normalement arriver avec les mitochondries des cellules dysfonctionnelles. Il apparaît donc que la glycolyse aérobie et l’apoptose sont liées.
Evangelos Michelakis et son équipe de l’Université de l’Alberta au Canada ont été parmi les premiers à noter que la glycolyse aérobie et l’apoptose se rencontrent dans les mitochondries [14]. Ils ont démontré le potentiel thérapeutique remarquable d’un produit chimique bon marché et facilement disponible, le dichloroacétate (DCA), qui réactive l’enzyme d’entrée pour l’oxydation dans les mitochondries, le pyruvate déshydrogénase (voir [15] *
* En français "Le DCA peut-il soigner le cancer ?" par le Dr Mae-Wan Ho. Traduction et compléments de Jacques Hallard ; accessible sur le site : http://isias.transition89.lautre.ne...
Le résultat de ces observations est que les cellules cancéreuses se suicident et qu’une tumeur d’origine humaine, cultivée chez des rats ainsi prédisposés au cancer, se rétrécit.
Nous allons regarder ces résultats en détail, car ils sont pertinents pour notre compréhension du cancer, considéré comme une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction.
Le lien entre la glycolyse et de l’apoptose est évident, car de nombreuses enzymes de la glycolyse peuvent également réguler l’apoptose, tandis que plusieurs oncoprotéines induisent l’expression des enzymes de la glycolyse. Cette toile de causalité circulaire est ce que l’on est venu à comprendre, comme étant une conséquence de la fluidité du génome [16] Living with the Fluid Genome (ISIS publication) *
* On peut se référer à l’article ‘La vie après le cauchemar des manipulations génétiques’, par le Docteur Mae-Wan Ho. Traduction par Jacques Hallard ; accessible sur le site suivant : http://www.i-sis.org.uk/isp/LifeAft...
Tout cela rend aussi souvent inefficaces les interventions thérapeutiques basées sur de simples cibles moléculaires, et parfois avec de lourds effets secondaires.
Par exemple, la protéine Akt, qui stimule la glycolyse et induit une résistance à l’apoptose, active également l’hexokinase, une enzyme catalysant la première et qui est une étape irréversible de la glycolyse (voir Fig. 1) dans laquelle le glucose est phosphorylé par l’ATP donnant le glucose-6-phosphate. La protéine Akt induit la translocation de l’hexokinase - résidant normalement dans le cytoplasme - vers la membrane mitochondriale par l’intermédiaire de son médiateur en aval, la glycogène synthase kinase 3 (GSK3).
Dans la membrane mitochondriale, l’hexokinase se lie au canal des anions, dépendant du voltage, (VDAC), une partie importante des pores du transit mitochondrial qui contrôle la perméabilité de la mitochondrie pour les petites molécules hydrophiles. Cela supprime l’apoptose, sans doute en rendant la membrane mitochondriale imperméable. L’nhibition de la GSK3 dans les cellules cancéreuses entraîne vraisemblablement l’hexokinase à se délier du canal VDAC, ce qui rend la mitochondrie perméable aux petites molécules : cela induit l’apoptose et contribue à l’augmentation de la sensibilité à la chimiothérapie.
Ceci a suggéré à l’équipe de Michelakis que, peut-être, le phénotype métabolique, dans le cas des cancers, est dû à un remodelage des mitochondries, qui supprime (ou perturbe) la phosphorylation oxydative, améliore la glycolyse et arrête l’apoptose.
L’observation selon laquelle les lignées cellulaires cancéreuses ont plus de potentiel de membrane avec des mitochondries hyperpolarisées (plus négatif à l’interieur par rapport à l’extérieur), cette observation est en accord avec l’hypothèse formulée précédemment (voir encadré 1) [17].
Les cellules cancéreuses sont aussi relativement déficientes en canaux du potassium dépendants du voltage (Kv), dans la membrane cellulaire (les canaux pour le potassium K+ ne s’ouvrent que si le potentiel électrique est au-delà d’une valeur seuil). La déficience du canal K+ est connue pour supprimer l’apoptose dans plusieurs types cellulaires, y compris dans les cellules cancéreuses.
Encadré 1

Les cellules cancéreuses ont des mitochondries hyperpolarisées
Le potentiel électrique mitochondrial hyperpolarisé Dym (plus négatif que la normale) s’est montré lié à des transformations malignes, et ceci depuis les années 1980. Les tumeurs des cellules sont généralement très hétérogènes, et dans une population de cellules tumorales, il y a des sous-populations mineures avec des différences stables dans leur potentiel électrique Dym, qui survivent après clonage des cellules. Les cellules avec un haut potentiel électrique Dym ont généralement diminué leur sensibilité aux agents chimioprotecteurs, d’une part, et présentent une sécrétion accrue de VEGF (vascular endothelial growth factor), qui assure la promotion de la croissance des vaisseaux sanguins), dans les tumeurs métastatiques, mais pas dans les tumeurs sans métastases, en corrélation avec le potentiel invasif, d’autre part [17] .
Cependant, les mécanismes impliqués dans la génération et dans le maintien de différence du potentiel électrique mitochondrial, ne sont pas claires : elles peuvent refléter des modifications dans la composition des membranes mitochondriales, des modulations de l’expression de gènes nucléaires mitochondriales cibles, ou encore un enrichissement avec une population mitochondriale donnée.

  Les effets en aval du produit chimique DCA

Le traitement par le produit chimique DCA a réduit le potentiel mitochondrial hyperpolarisé à des niveaux normaux, accompagné par une diminution de la croissance des cellules tumorales in vitro et in vivo, comme cela a été rapporté [15].
Les potentiels des mitochondries issues de trois lignées cellulaires cancéreuses humaines : A549 (cancer du poumon sans petites cellules), M059K (glioblastome), et MCF-7 (cancer du sein), ont été comparés avec des lignées cellulaires humaines en bonne santé, non cancéreuses, les cellules épithéliales des petites voies aériennes (SAEC), ainsi qu’avec des fibroblastes et des cellules pulmonaires musculaires lisses des artères (PASMC).
Toutes les lignées cellulaires des différents cancers ont un potentiel mitochondrial significativement plus hyperpolarisé, par rapport à des cellules normales, selon des mesures effectuées par une fluorescence accrue du colorant sensible à un potentiel, l’ester méthylique de tétraméthyle rhodamine TMRM. 
L’incubation de tous les trois types de cellules cancéreuses avec le DCA a renversé l’hyperpolarisation qui est revenue au niveau des cellules normales après 48 h. Mais les cellules normales ne sont pas affectées. Les effets du DCA sur le potentiel électrique mitochondrial a eu lieu aussi rapidement (au bout de 5-10 minutes) et les effets ont été dépendants de la dose.
La baisse induite par le DCA dans le potentiel électrique mitochondrial a été limitée par un inhibiteur de la VDAC, indiquant que le transport hors de la mitochondrie est important pour la réponse au traitement avec le DCA. Cela est compatible avec cette hypothèse, car le DCA a causé un apport de facteurs pro-apoptotiques depuis la mitochondrie, ainsi qu’une production accrue d’espèces réactives à l’oxygène (voir ci-dessous).
Chez les cellules A549 non traitées, le cytochrome c et le facteur inducteur pro-apoptotique (FIA) ont été limités aux mitochondries. Mais dans les cellules traitées au DCA, le cytochrome c s’est diffusé dans le cytoplasme et l’AIF a été transporté vers le noyau : ces observations sont toutes deux indicatrices du phénomène d’apoptose.
En outre, le DCA a conduit à une augmenté de l’oxydation du glucose de l’ordre de 23% et, de façon concomitante, a supprimé l’oxydation des acides gras et la glycolyse dans les cellules A549.
Après 48 h de traitement avec le DCA, le taux de lactate extracellulaire a été diminué, tandis que le pH a été augmenté dans les cellules A549, par rapport aux cellules non traitées.

  Les espèces réactives de l’oxygène des mitochondries et le DCA

Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont de petites molécules contenant de l’oxygène et qui sont plus réactives que l’oxygène moléculaire ordinaire. Les ROS sont produites dans les mitochondries, comme intermédiaires du transport des électrons [18] (voir encadré 2).

Encadré 2

Les mitochondries sont la principale source des espèces réactives de l’oxygène ou ROS
Dans le processus de la phosphorylation oxydative, de l’oxygène est réduit d’un électron à la fois dans une séquence : l’oxygène en superoxyde, puis en peroxyde d’hydrogène et en radical hydroxyle, et donne enfin de l’eau, selon la suite ci-après :
O2 → O2-· → H2O2 → ·OH → H2O
Toutes ces formes, sauf la première et la dernière, ont un électron non apparié, et sont très réactives, et par conséquent, elles sont appelées espèces réactives de l’oxygène (ROS).
Ainsi, la phosphorylation oxydative génère inévitablement ces ROS comme intermédiaires, et les mitochondries sont considérées comme la principale source de formation des ces molécules ROS ; la principale ROS étant l’anion superoxyde, O2-·. Il est le précurseur de toutes les autres espèces de ROS, et il est produit in vivo à la fois par voie enzymatique par la NADPH oxydase, et la xanthine oxydase, et, par voie non enzymatique, lorsqu’un seul électron est transféré directement à O2.
L’anion superoxyde acquiert un proton pour devenir un radical hydroperoxyle (HO2-·), suivi par un réarrangement rapide (dismutation), soit spontanément, soit par une réaction catalysée par la superoxyde dismutase (SOD), pour produire du peroxyde d’hydrogène H2O2. Ce dernier H2O2 est relativement stable et perméable à travers la membrane ; il peut se diffuser dans la cellule pour être éliminé par des systèmes anti-oxydants présents dans les cellules ou dans les mitochondries, tele que la catalase, la glutathion peroxydase, la peroxydase et la thiorédoxine.
Il y a un désaccord sur le fait de savoir si normalement les mitochondries fonctionnelles transportent effectivement les ROS [18, 19]. Je crois qu’il est tout à fait possible que les ROS soient seulement produites à la suite d’une dimination de la cohérence dans le transport des électrons, ce qui entraîne des intermédiaires partiellement oxydés, parce que c’est ce en quoi consistent les ROS.
Le produit chimique DCA a augmenté la production du ROS peroxyde d’hydrogène (H2O2) d’une manière dépendante de la dose de l’ordre de 25% à 0,05 mM de DCA, puis à 35% à la dose de 0,5 mM de DCA [14]. Cette augmentation a été inhibée par la roténone, suggérant l’implication du complexe I de la chaîne de transport d’électrons, sans doute dans une inversion du transport d’électrons, en raison d’une accumulation de NADH, un autre signe que la chaîne de transport des électrons dans les mitochondries ne fonctionne pas normalement dans les cellules cancéreuses. Conformément à cette hypothèse, il a été observé que les mitochondries isolées, et exposées à un traitement avec le DCA, ont une augmentation des niveaux de NADH dans les mitochondries [19].
Une complication est que les ROS à des niveaux inférieurs, ce qui est caractéristique d’un stress chronique et d’une inflammation, sont un « second messager » de la prolifération cellulaire - une prédisposition à la transformation maligne - en soutenant l’idée que le cancer est une maladie épigénétique [2]. Toutefois, les éléments de preuve reliant les ROS des mitochondries, sans doute à des concentrations plus élevées, à l’apoptose, sont également forts.
La principale ROS produite dans les mitochondries est H2O2 (voir encadré 2). Si elle n’est pas éliminée par le système antioxydant de la cellule, elle peut être en outre transformée en radical hydroxyle (OH·) en présence d’ions métalliques. ·OH est très réactif et il peut causer des dommages [18]. Un large éventail de ROS des mitochondriales induisent des dommages à des protéines, à des lipides et à l’ADN mitochondrial, ont été décrit, Ces dommages peuvent entraîner une catastrophe énergétique.
Comme il cela est décrit par l’équipe de Michelakis [14], la principale cible des ROS dans les mitochondries sont les pores de transition membranaire, qui deviennent hautement conducteurs en présence de ROS, ce qui permet de laisser passer de petites molécules dans les deux directions. De petits solutés s’écoulent dans la matrice mitochondriale, au long de leur gradients électrochimiques (à partir des concentrations élevées à l’extérieur pour de faibles concentrations), dissipant alors le potentiel électrochimique et induisant un gonflement de la matrice mitochondriale, éventuellement une rupture de la membrane externe, libérant le cytochrome c et le facteur inducteur pro-apoptotique (AIF) dans le cytoplasme, ce qui entraîne finalement l’apoptose.
Les cellules utilisent une forme particulière d’autophagie, la mitophagie [18], pour éliminer sélectivement les mitochondries défectueuses. L’augmentation des ROS cellullaires conduit à la perte de potentiel de la membrane mitochondriale, qui est un déclencheur pour la mitophagie. Lorsque de nombreuses mitochondrias sont éliminées par mitophagie, le phénomène d’apoptose suit.

  Le DCA et les changements électrochimiques

Une augmentation de la production de H2O2 par les cellules cancéreuses exposées au produit DCA, est impliquée dans l’activation des canaux de potassium K+ sensibles au voltage (Kv) dans la membrane cellulaire. L’équipe de Michelakis a montré que le traitement avec le DCA a augmenté le courant du K+ sortant de manière significative dans toutes les cellules cancéreuses, mais pas dans les cellules normales [15].
Cette augmentation de courant du K+ sortant, accompagnée d’une expression accrue des canaux K+ ‘Kv1.5’, conduit à une hyperpolarisation de la membrane plasmique (de plus en plus négative), et elle est bloquée par la catalase intracellulaire, qui se décompose en H2O2, ainsi que par la roténone qui inhibe H2O2 produite par le complexe I.
Dans le même temps, le DCA a diminué le Ca2+ intracellulaire en inhibant les canaux Ca2+, dépendants du voltage, de sorte que les cellules traitées avec le DCA avaient une teneur inférieure en Ca2+ intracellulaire, par rapport aux cellules non traitées, la diminution se produisant dans les 5 minutes et elle a été encore soutenue après 48 heures d’exposition au DCA. Les effets sur le Ca2+ ont été inhibés par la roténone et limités par H2O2,, entre autres choses.
On peut penser que le DCA diminue le Ca2+ intracellulaire et accroît l’expression de ‘Kv1.5’ du fait de l’inhibition par le NFAT (nuclear factor of activated T lymphocytes, le. facteur nucléaire des lymphocytes T activés). Le NFAT est connu pour inhiber à la fois l’apoptose et l’expression de Kv1.5 dans les cellules myocardiques, et l’équipe a constaté que cela était également vrai dans les cellules cancéreuses.
L’augmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire active la calcinerine, qui déphosphoryle le NFAT, lui permettant d’être transporté vers le noyau où il régule la transcription du gène. L’activation, induite par le DCA, du ‘Kv1.5’ conduit à une hyperpolarisation de la membrane cellulaire, inhibant les canaux Ca2+ dépendant du voltage, donc blocage de l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ et inhibition du facteur NFAT.

  Le DCA et l’apoptose

Michelakis et ses collègues ont constaté que le DCA augmente l’expression de l’annexine, provoquant une multiplication par 6 des noyaux TUNEL-positifs et une activation des deux caspases 3 et 9, dans les cellules A549. TUNEL signifie Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labelling : c’est une méthode qui est utilisée pour détecter la fragmentation de l’ADN par l’étiquetage de la partie terminale des acides nucléiques.
Le produit DCA semble éliminer les cellules hautement proliférantes en induisant l’apoptose et en diminuant les niveaux du calcium Ca2+ intracellulaire. Il diminue également la prolifération cellulaire, telle que mesurée par le test de l’incorporation de la BrdU (bromodésoxyuridine), et l’expression de l’antigène nucléaire de cellules proliférantes (PCNA). En outre, le DCA a diminué l’expression de la survivine, qui est un indicateur mitotique.
Le DCA induit l’apoptose des cellules cancéreuses par deux voies : l’une dans les mitochondries, où la dépolarisation active l’apoptose dépendante des mitochondries, et l’autre à la membrane cellulaire, où la régulation positive des canaux ‘Kv1.5’ fait décroître le K+, ce qui active les caspases. On peut penser que la composante mitochondriale est plus importante que les autres facteurs et les manipulations pour fournir le composant cytoplasmique de l’apoptose n’ont pas entraîné une intensité de l’apoptose comme celle qui est induite par le DCA.
Ces résultats, en plus de la démonstration de la capacité du DCA de rétrécir des xénogreffes de tumeurs humaines chez les rats, et des glioblastomes chez des êtres humains [16] renforcent l’hypothèse proposée par Warburg, selon laquelle le cancer est une maladie impliquant un dysfonctionnement mitochondrial, mais peut-être pas dans sa forme originale, car Warburg pensait alors en son temps que les mitochondries étaient totalement inactives.

  Il y a un déséquilibre des réactions d’oxydo-réduction dans les cellules cancéreuses

Peu d’attention a été portée sur l’état électronique de la cellule ou de ses organites, jusqu’à tout récemment, quand les colorants sensibles au voltage sont devenus disponibles. Cela a rendu beaucoup plus facile la mesure du potentiel électrique des cellules et des organites. En conséquence, les chercheurs ont découvert que le potentiel électrique de la cellule détermine ses états vitaux, de la division cellulaire à la formation de structures de la différenciation, de la régénération et des cancers ([20] ] Membrane Potential Rules, SiS 52).
Ceci est parfaitement en accord avec la nature électrodynamique quantique de la vie [10, 11].
En fait, il a été reconnu depuis les années 1950 que le potentiel de membrane cellulaire, mesuré à l’aide de microélectrodes, varie tout au long du cycle cellulaire [21]. Les types de cellules à très hauts potentiels de repos, telles que les cellules musculaires et les neurones, montrent peu ou pas de tendance à se diviser, alors qu’une diminution du potentiel de membrane suit la transformation maligne.
Dans les années 1970, Clarence D. Cône Jr. avait réussi à induire la mitose et la synthèse de l’ADN dans des neurones totalement différenciés du système nerveux central en utilisant une variété d’agents qui dépolarisent la membrane cellulaire (la rendant moins négative) [22].
Dans les années 1990, des mesures des potentiels électriques des sites de la peau sur des tumeurs malignes du sein, avaient donné des lectures électropositives qui avaient été corrélées avec une dépolarisation accrue dans le potentiel de membrane des cellules et des tissus cancéreux, par rapport aux cellules normales ou aux cellules non cancéreuses [23].
L’autre signe bien connu de déséquilibre d’oxydo-réduction (redox) dans les cellules cancéreuses est le cas des mitochondries hyperpolarisées (voir encadré 1).
Une preuve supplémentaire vient maintenant à partir de mesures directes des états d’oxydo-réduction. Les paires redox de la cellule sont NADH / NAD + (nicotinamide adénine dinucléotide), NADPH / NADP + (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) et GSH / GSSG (glutathion). Le rapport des formes réduites et des formes oxydées refléte l’état d’oxydo-réduction de la cellule.
Par exemple, dans des conditions non contraintes et non stressantes, chez des astrocytes (cellules du cerveau qui contrôlent le flux sanguin vers les neurones) qui sont mises en culture, la paire NADH / NAD+ est principalement à l’état oxydé, afin d’accepter les électrons produits au cours de la glycolyse, lors de la réaction de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) (voir fig. 1).
En revanche, le couple redox NADPH / NADP+ est maintenu dans un état ​​plus réduit pour fournir des électrons pour la biosynthèse réductrice, tandis que la concentration de GSH dépasse fortement celle de GSSG pour soutenir une défense antioxydante efficace. Ces ratios des couples redox chez les astrocytes mis en culture sont similaires à ceux qui ont été rapportés pour le cerveau [24], et ils sont intimement liés au métabolisme et aux fonctionnements cellulaires.
La thiorédoxine est une classe de petites protéines redox qui sont présentes dans tous les organismes et qui agissent comme des antioxydants avec des fonctions de signalisation redox. On pense que la thiorédoxine intégre l’état redox global de la cellule, et qu’elle est essentielle pour la vie chez les mammifères [25].
Des chercheurs de l’école de médecine et de santé publique, auprès de l’Université du Wisconsin, à Madison aux États-Unis, ont examiné les niveaux des protéines et des changements redox de la thiorédoxine 1 (TRX1) dans les tissus de la prostate humaine et dans des cellules en culture [26]. Ils ont trouvé 4 fois plus de protéines TRX1 dans le noyau des cellules cancéreuses de haut grade, par rapport aux témoins normaux, et l’augmentation est corrélée avec la progression du cancer. La protéine a également été multipliée environ par 2 dans le cytoplasme. Malgré des niveaux accrus en protéines, les formes oxydées de TRX1 nucléaire étaient plus élevées dans les lignes cellulaires du cancer de la prostate par rapport à leurs homologues bénins, ce qui suggère que le déséquilibre redox nucléaire a eu lieu de manière sélective dans les cellules cancéreuses.
TRX1 a un rôle spécifique dans la modulation de la signalisation redox, avec des pools nucléaires et cytoplasmiques distincts, chacun d’eux ayant des fonctions différentes. Dans le noyau, TRX1 interagit avec certains facteurs de transcription pour réguler leur liaison à l’ADN ; il s’agit notamment de p53 (réponse par apoptose), du facteur nucléaire kB (NF-kB, impliqué dans la réponse inflammatoire) et du facteur nucléaire 2 (Nrf2, impliqué dans la réponse antioxydante).
Dans le cytoplasme, TRX1 peut réguler les kinases du signal de régulation de l’apoptose. TRX1 est également connu pour passer du cytoplasme vers le noyau, en réponse au stress oxydatif. L’oxydation sélective de TRX1 peut se produire et elle a été détectée à la fois dans le noyau et dans le cytoplasme, en réponse à des modifications cellulaires redox.
L’augmentation de l’expression de la protéine TRX1 a été détectée dans les tissus cancéreux et dans de multiples lignées de cellules cancéreuses, et une augmentation de l’expression de TRX1 a été associée à niveau tumoral élevé et elle a été impliquée dans la résistance des cellules tumorales à certaines chimiothérapies et à des agents générateurs de ROS.

  Pour conclure

De nouvelles preuves suggèrent que les cellules cancéreuses sont plus oxydées par rapport à la normale : il leur manque des électrons.
Ceci est cohérent avec d’autres indications selon lesquelles le cancer est une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction, qui est un état de déséquilibre électronique.
La prévention des cancers et une thérapie rationnelle devraient commencer à partir de ces constats.

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 Définitions et compléments

Le cancer est une maladie qui dépend des réactions d’oxydo-réduction

 Traduction, définitions et compléments :

Jacques Hallard, Ing. CNAM, consultant indépendant.
Relecture et corrections : Christiane Hallard-Lauffenburger, professeur des écoles
honoraire.
Adresse : 585 19 Chemin du Malpas 13940 Mollégès France
Courriel : jacques.hallard921@orange.fr
Fichier : ISIS Santé Cancer a Redox Disease French version.3 allégée


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